发展适用于蛋白药物结合能DFT计算的智能自动分块方法

The accuracy of protein-drug binding energy calculation could be improved by the introduction of high level quantum chemistry theories such as density functional theory, but the dramatic computational cost of the combination of DFT and protein means a huge challenge. Such problem could be solved by the so called divide & conquer method. However, current literatures mainly focused on the ‘conquer’ part, while seldomly touch the also important ‘divide’ part, or how to fragment the protein drug complex. Lack of a convenient and universal protein drug complex fragment method limited the application of protein drug binding energy divide & conquer computation to case studies, far from wide range application. Based previous works, this project aims at develop a protein-drug complex fragment strategy according to pharmacophore theory. A smart, standardized and automatic protein drug complex fragment program will be obtained by exploring the rules which guarantee the calculation accuracy and setting up smart method for computational cost evaluation and control. The achievement of this project could lead to useful and practical protein drug binding energy computation methods which could provide advanced theoretical support for drug development.

在蛋白-药物结合能计算中应用高精度量子化学方法如密度泛函理论可望显著提高计算精确度，但密度泛函理论的高标度计算量和巨大的蛋白药物复合体系构成了巨大挑战。该问题可由分块计算解决。然而现有文献报道主要关注分块后的“计算”部分，却鲜有涉及同样重要的“分块”方法——即将完整体系分为碎片所应遵循的规则。缺乏完善、普适、方便的蛋白药物复合体系分块方法导致蛋白药物结合能高精度量子化学分块计算目前只局限于个案研究，据规模化应用仍有较大差距。本项目拟在前期工作的基础上，基于药效团理论设计蛋白药物复合体系分块处理策略，探索能保证计算精度的分块规则，设计基于预测控制计算量的智能分块方式，编写自动化分块程序，来得到标准化、智能化和自动化的蛋白药物复合体系智能自动分块方法。研究成果可实现针对不同体系自动设计和应用最适合的分块方案得到普适、准确、实用的蛋白药物结合能计算方法，从而为药物研发提供高精度的理论计算辅助。

在蛋白-药物结合能计算中应用高精度量子化学方法如密度泛函理论可望显著提高计算精确度，但密度泛函理论的高标度计算量和巨大的蛋白药物复合体系构成了巨大挑战。本项目主要研究内容为发展蛋白药物结合作用分块计算方法，用于实现蛋白药物分子间相互作用的高精度密度泛函理论计算。项目研究围绕结合作用分块计算的标准化、智能化和自动化展开。标准化是指专为蛋白药物结合作用密度泛函理论计算构建一个普适性强，性价比高的分块策略。智能化是指根据药物分子的不同情况对分块策略做适当调整以保证性价比。自动化是指实现分块计算的程序化。目前上述研究目标已经完全达成，主要成果为蛋白药物分块标准化方案以及基于该方案的蛋白药物结合作用计算方法和计算程序。在标准化方案中药物分子和药物分子周围3Å的氨基酸残基用DFT方法处理，剩余蛋白质环境用相对廉价的半经验方法处理。每个分块均用于描述一个氨基酸残基与配体间的相互作用。当配体分子本身较大时，在该方案中每个分块均用于描述一个氨基酸残基与邻近的配体碎片间的相互作用。配体碎片主要基于官能团划分，并且每个碎片尽量不超过10个重原子，由此实现了分块计算的计算量智能控制。利用蛋白配体结合作用分块计算，我们实现了基于高精度第一性原理计算的蛋白配体结合能计算和蛋白配体结合构象预测。在碳酸酐酶、HIV-1蛋白酶、胰蛋白酶、CDK2和MCL1等代表性靶标的约400个蛋白-抑制剂复合物晶体结构以及CASF2016和Astex标准测试集上的测试表明蛋白配体结合作用分块计算用于结合能计算所得结果与实验值的相关系数可达0.8左右，用于结合构象预测平均RMSD值小于1Å几可媲美晶体结构。以上结果表明基于高精度密度泛函理论计算的蛋白药物结合作用计算在药物设计领域具有广泛的应用空间和巨大的应用价值。