从CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴角度探讨中药对胰腺癌肝转移干预机制研究

The mortality of pancreatic cancer is almost 100% and liver metastasis is the main cause. It is confirmed that CAF, SDF-1/CXCR4 is one of the most important mechanisms of liver metastasis in pancreatic cancer. Our study suggested that the tumor growth rate of nude mice with pancreatic cancer with different TCM ZHENG syndromes were related to expression level of SDF-1/CXCR4. Another study suggested that Chinese herbal medicine (QYHJ) attenuated pancreatic cancer cell invasion by suppressing the tumor-promoting capacity of CAF. We infer an involvement between ZHENG and CAF, SDF-1/CXCR4 in liver metastasis in pancreatic cancer, and the involvement may affect the treatment response of TCM. Therefore, in this study we will establish liver metastasis models of pancreatic cancer in nude mice with different TCM ZHENG to study the correlation between ZHENG and CAF, SDF-1/CXCR4 in liver metastasis in pancreatic cancer. We will also evaluate the correlation between herbal medicine-induced alteration of CAF, SDF-1/CXCR4 under different ZHENG conditions and treatment response. Based on which, we try to reveal the mechanism of TCM inhibiting liver metastasis in pancreatic cancer by CAF and SDF-1/CXCR4.

胰腺癌死亡率几乎为100%，肝转移是其主要致死原因。研究证实，CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴是胰腺癌肝转移的重要机制之一。研究提示，不同证型胰腺癌原位移植瘤小鼠肿瘤生长速度与SDF-1/CXCR4生物轴表达水平相关。另一项研究提示，清热化湿中药通过下调CAF，抑制胰腺癌侵袭转移。由此，我们推测，不同中医证型的胰腺癌肝转移，可能存在CAF及SDF-1/CXCR4生物轴差异，且其差异可能对中药的疗效产生一定影响。本研究拟通过胰腺癌肝转移动物模型，明确不同中医证型、CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴可能存在的相关性，并通过不同治则中药干预研究，以期明确不同中医证型、CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴、中药治疗敏感性的关联，从CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴角度探讨中药对胰腺癌肝转移的干预机制。

项目研究背景：.胰腺癌的发病率与死亡率几乎相等，尽管手术方式有了长足的进步，但是其五年生存率依然稳定的维持在6%左右，胰腺癌的肝转移是导致胰腺癌致死的主要诱因之一。因此亟待探寻胰腺癌肝脏转移的分子机制及干预靶标及方案，以期改善不良预后。在前期的研究中，我们发现胰腺癌原位移植瘤小鼠模型肿瘤生长速度与SDF-1/CXCR4信号轴的活化密切相关，且肿瘤相关成纤维细胞CAF与SDF-1/CXCR4的活化有潜在的联系，因此本项目旨在研究CAF、SDF-1/CXCR4与胰腺癌侵袭转移等恶性生物学行为的关系，并解释其中的全新的分子机制。.主要研究内容：.本项目首先明确CXCR4在胰腺癌中的重要作用。通过慢病毒干扰的方法干预CXCR4在胰腺癌中的表达，进而观察胰腺癌细胞生物学效应的改变。近年来，肿瘤的代谢重塑在肿瘤发生、发展、侵袭转移等生理学过程中的重要性得到了越来越多的重视和报道,肿瘤的代谢重塑被认为是肿瘤的十大标志性事件之一，参与维系了肿瘤的多种恶性生物学，包括侵袭转移、恶性增殖以及与间质细胞的交互作用。本项目首先探讨了CXCR4与肿瘤细胞糖酵解代谢重塑的关系，同时以糖酵解代谢重塑为出发点，从一个全兴的角度诠释肿瘤的恶性生物学行为。.重要结果：.在项目的进展中，我们靶向CXCR4可以抑制肿瘤细胞的糖酵解效应；且发现了另外一个与肿瘤细胞糖代谢重塑的关键因子SLC5A1，可以调控细胞的能量代谢，体外细胞实验及体内动物实验证实SLC5A1可以调控胰腺癌细胞的增殖，机制探寻发现SLC5A1可以调控AMPK/mTOR通路。.关键数据及其科学意义：. CXCR4可以靶向细胞的HIF1α/糖酵解通路维系胰腺癌的恶性潜能；膜分子SLC5A1可以调控胰腺癌细胞的恶性增殖以及糖代谢。这些研究结果为干预胰腺癌恶性增殖、侵袭转移等提供了全新的干预靶点。