多氯联苯诱导糖尿病发生发展的过程及机理研究

Epidemiological and experimental studies have found that exposure to persistent organic pollutants is an important risk factor lead to diabetes mellitus. Polychlorinated biphenyls (PCBs) is one of the main suspect pollutants. However, the process and mechanisms linking PCBs exposure to diabetes mellitus have not been fully elucidated. We had observed that chronic exposure to PCBs disrupted glucose homeostasis in male mice via inhibition of insulin receptor signal pathway. In this project, the male mice will be treated with PCBs simulated human actual exposure levels. The dynamic process and recoverability of PCBs disrupted glucose homeostasis should be detected. The time and dose of exposure to PCBs resulted in diabetes should be obtained. The main physiological and pathological changes from insulin resistance to diabetes induced by PCBs should be system analysis using histology, biochemistry and molecular biology technology. The pancreatic tissue injury, the synthesis and secretion of insulin, the absorption and utilization of glucose, the molecular mechanism of exposure to PCBs lead to diabetes should be clarified. Whether PCBs by changing the DNA methylation then induce diabetes should be studied, and it will provide a new idea for understanding the mechanism of PCBs cuases diabetes. The results would have an important significance for understanding the causes of diabetes, and the relationship between diabetes and environmental pollution.

流行病学调查和动物学实验揭示持久性有机污染物暴露是一个重要的导致糖尿病发生的风险因素。多氯联苯是其中主要怀疑的污染物之一。但目前对多氯联苯诱导糖尿病发生发展的过程及其机理研究仍十分有限。在前期实验中，我们观察到多氯联苯暴露通过抑制胰岛素信号通路干扰小鼠血糖稳态，提示其有可能诱导糖尿病的发生。本项目模拟人体实际暴露水平对小鼠进行多氯联苯的长期暴露，检测其干扰血糖稳态的动态过程和可恢复性，获得多氯联苯导致糖尿病的剂量和作用时间。通过组织学、生物化学和分子生物学技术，系统分析从胰岛素抵抗到糖尿病出现过程中的主要生理病理变化；重点阐明多氯联苯诱导胰腺组织损伤、干扰胰岛素分泌与合成、扰乱葡萄糖的吸收与利用，最终导致糖尿病的分子机理。了解多氯联苯是否通过改变DNA甲基化修饰从而诱发糖尿病，为理解多氯联苯导致糖尿病的机制提供新思路。研究结果将对分析人类糖尿病的病因与环境污染的关系提供重要的理论依据。

据世界卫生组织统计，目前全球有超过4亿人患糖尿病，糖尿病已经严重危害人类健康。流行病学和动物实验证据都表明持久性有机污染物（POPs）与糖尿病的发生发展具有密切关系，是糖尿病发生发展的一个重要风险因素。但POPs导致糖尿病的毒性机制，仍不明确，亟需阐明。在本研究中，采用多氯联苯（PCBs）作为POPs的典型代表，使用环境浓度的PCBs对小鼠进行长期暴露实验，观察PCBs诱导糖尿病发生发展的过程及机理研究。结果表明：（1）环境浓度的PCBs暴露后小鼠体重有增加趋势，但无显著差异。（2）PCBs暴露会引起了小鼠糖代谢紊乱，停止暴露后该效应能够恢复，但小鼠糖代谢稳态对PCBs再暴露变得更加敏感。初次PCBs暴露可导致胰岛素水平升高，再次暴露导致胰岛素水平显著下降，而胰高血糖素水平无显著变化，提示PCBs主要是对胰岛素的合成和分泌产生影响。PCBs初次暴露导致胰岛β细胞数量增多、α细胞数量减少，再次暴露后胰岛β细胞数量没有改变、胰岛α细胞数量仍然是减少的，提示PCBs对胰岛细胞（α和β细胞）的存活和增殖产生影响。（3）PCBs再次暴露对肝脏糖代谢和胰岛素受体信号通路会产生一定程度的影响，对GSK3β活性的影响最为明显，提示PCBs再次暴露降低GSK3β活性，从而影响小鼠肝脏内糖代谢。（4）通过DNA甲基化研究发现，PCBs能引起胰岛素基因 (Ins2)启动子甲基化水平升高，使得胰岛素转录水平降低，导致血清胰岛素水平降低，最终诱导高血糖。.综上所述，通过本研究了解了环境相关水平PCBs暴露后从胰岛素抵抗到出现糖尿病的过程和主要生理变化，查明了PCBs诱发糖尿病发展过程中主要阶段的可逆性，阐明了PCBs暴露导致动物出现胰岛素抵抗和糖尿病的机制，有望为PCBs暴露的健康风险评估提供更为详细的科学依据。此外，还探索了PCBs暴露引起DNA甲基化与PCBs诱发糖尿病之间的关系，为进一步理解POPs导致糖尿病的机制提供新思路。