以脯氨酸羟化酶抑制剂菲啰啉酮膦酸为基础的“前药”的设计、合成及抗肝纤维化作用的研究

Hepatic fibrosis has become a major health problem worldwide. Thus far, there is no effective therapeutics to reverse or block its progress. In the three stages of “chronic liver disease - liver cirrhosis - liver cancer”, fibrosis is the common pathological process. Recently, it has been recognized as reversible. Liver fibrosis is materially the process of excessive synthesis and deposition of collagen. Prolyl 4-hydroxylase (P4H) is a key enzyme in collagen synthesis and recognized as an effective target for anti-fibrosis treatment. In this application, we will design and synthesize several types of derivatives from a 1,10-phenanthrolinonephosphonic acid as “prodrugs” and evaluate both in vitro and in vivo anti-fibrosis activities. The prototype phosphonic acid is our previously discovered P4H inhibitor, the parent of a liver-targeted prodrug candidate currently in preclinical development for anti-fibrosis. The success of this project will not only result in lead/candidate compounds for liver fibrosis, but also provide useful information for discovery of liver-targeted drugs.

肝纤维化是世界范围内亟待解决的重大健康问题，但迄今为止临床上尚缺乏有效逆转或阻止其进展的治疗药物。在慢性肝病-肝硬化-肝癌“三部曲”中，肝硬化状态一旦形成则无法逆转，然而其病理过程中必然经历的“肝纤维化阶段”的可逆转性已经被国内外学者认可和证实。肝纤维化的实质是胶原的过度合成和沉积，脯氨酸羟化酶是胶原合成过程中的关键酶，是公认的抗纤维化的有效靶点。本研究以前期工作发现的脯氨酸羟化酶抑制剂菲啰啉酮膦酸为原药，设计并合成多类膦酸前药，研究其对肝实质细胞和肝星状细胞的作用，发现其作用规律和差异，筛选出目标前药，开展体内肝器官靶向抗纤维化评价。本项目的成功将不仅获得有效的抗肝纤维化先导/候选化合物，而且对研究与开发肝器官靶向性前药具有指导作用。

肝纤维化是世界范围内亟待解决的重大健康问题，但迄今为止临床上尚缺乏有效逆转或阻止其进展的治疗药物。在慢性肝病-肝硬化-肝癌“三部曲”中，肝硬化状态一旦形成则无法逆转，然而其病理过程中必然经历的“肝纤维化阶段”的可逆转性已经被国内外学者认可和证实。本研究以前期工作发现的脯氨酸羟化酶抑制剂菲啰啉酮膦酸为原药，设计并合成多类膦酸前药，经过细胞学筛选，确定了BRL186616作为候选化合物，其体内活性代谢产物为 BRL-186615，研究结果表明BRL-186615 抑制了体外培养的肝星状细胞增殖，具有剂量依赖性，其机制与抑制肝星状细胞DNA合成，降低TGF-β1表达，降低胶原生成有关。动物口服BRL186616，对CCL4诱导的肝纤维化及对对结扎大鼠胆总管诱导的肝纤维化模型均能降低肝纤维化评分或改善纤维化病理。目前申请国家发明专利3项，授权2项，1项专利进入实审阶段。培养硕士研究生3名，博士研究生2名，5名学生均顺利毕业，完成5篇高质量硕博论文。本项目完成了获得有效的抗肝纤维化2-3个候选化合物的预期目标，为BRL186616开发为抗肝纤维化药物奠定了理论和实践基础。以此研究为基础，目前已经完成了BRL-186616片剂抗肝纤维化IND申报材料送审。