DDIT4/mTOR信号通路影响糖尿病心肌病的分子机制

Diabetic cardiomyopathy is a diabetes-associated cardiac dysfunction. Changes in myocardial energy metabolism and insulin signaling are major contributors to the pathogensis of this disease. DNA damage induced transcript 4 (DDIT4) is a stress-induced gene whose expression is increased in the diabetic muscle. To date, the known function of DDIT4 is to repress mammalian taget of rapamycin complex 1 (mTORC1). mTOR is a major regulator of cellular energy homeostasis and is also involved in the insulin signaling pathway. Thus, DDIT4/mTOR may be involved in the development of diabetic cardiomyopathy through regulating myocardial energy metabolism and insulin sensitivity. In order to elucidate the significance of DDIT4/mTOR in the pathology of diabetic cardiomyopathy, type 2 diatetes will be induced in the DDIT4 deficient mice and their wild type littermates with high fat diet. Then cardiac function, ventricular hypertrophy, as well as myocardial fibrosis will be evaluated in these mice. We will also determine the effects of DDIT4 overexpression on energy metabolism and substrate utilization, oxidative stress, as well as apoptosis in transgenic mice and cardiac myocytes. Finally, we will study the regulation of each mTOR complex by DDIT4. The results of this study will help to explore the pathology of diabetic cardiomyopathy and provide ideas for developing novel diagnostic and therapeutic approaches.

糖尿病心肌病是由糖尿病引起的并发症，致病机理非常复杂。DDIT4是在多种应激状态下被诱导表达的一种蛋白，在糖尿病的肌肉组织中它的表达有显著升高。研究表明，DDIT4对于mTORC1的活性有强烈的抑制作用；而mTOR参与细胞能量代谢，并且是胰岛素信号通路上的一个关键节点。因此，DDIT4/mTOR有可能参与糖尿病心肌病的发生和由此导致的心力衰竭。为了阐明DDIT4/mTOR在心肌细胞和糖尿病心肌病中的作用，我们将首先观察并比较DDIT4基因敲除和野生型小鼠在高脂喂养诱导的糖尿病心肌病发病过程中，在心脏功能、心肌肥厚、心肌纤维化等方面的异同；随后探讨DDIT4过表达对于心肌细胞能量代谢底物的利用、氧化应激反应和细胞凋亡的影响；最后研究心肌细胞中DDIT4调节mTOR复合体的分子机制。这些研究结果将有助于深入了解糖尿病心肌病的发病机制，并为发现新的治疗方法提供依据。

糖尿病增加患者的心衰风险，而糖尿病心肌病致病机理非常复杂。DDIT4是在多种应激状态下被诱导表达的一种蛋白，在糖尿病的肌肉组织中它的表达有显著升高。为了研究DDIT4在糖尿病心肌病中的作用，我们构建了DDIT4转基因小鼠（DDIT4-TG）。我们发现DDIT4-TG小鼠在正常饮食情况下就出现肥胖和胰岛素抵抗，并且20周龄时心脏功能显著下降，伴随心肌组织中的胰岛素信号通路受到抑制，表现为Akt的磷酸化水平降低。进一步的研究发现，在分离培养的大鼠乳鼠心肌细胞中，过表达DDIT4会造成心肌细胞胰岛素诱导的Akt磷酸化水平降低，说明DDIT4-TG小鼠心肌组织的胰岛素抵抗是DDIT4 过表达引起的，而不是系统性的神经内分泌紊乱造成的。通过质谱分析与DDIT4免疫共沉淀的蛋白质组分，我们发现了FKBP51等一些与Akt磷酸化和胰岛素敏感性相关的蛋白分子。DDIT4可能通过这些蛋白分子参与了对于胰岛素信号通路的调节。