BDNFval66met基因多态性对阻塞性睡眠呼吸暂停患者上气道肌群训练疗效的影响及机制研究

The upper airway muscle training (UAMT) could relieve the obstructive sleep apnea (OSA) disease with different therapeutic efficacies. Our previous study has found that the upper airway muscle training (UAMT) could enhance the upper airway muscle function as well as its central control. This effect was based on the neuroplasticity in a brain derived neurotrophic factor (BDNF)-dependent manner. Through a series of preliminary work, it could be postulated that the BDNF Val66Met polymorphism could impair the activity of mature BDNF (mBDNF) in the central system, thereby influence the efficacy of the UAMT. However, its underlying mechanism remains unknown. This project is designed as a randomized, cross-over controlled clinical study. As well, this study attempts to take the mBDNF-BMP-Smad-FNDC5 signal pathway as the breakthrough point and to establish a BDNF Met transgenosis mice model, so as to validate the impaired effect of BDNF Met mutation on the efficacy of the UAMT at different models, including the OSA patient, animal, tissue, and molecular level. This project will not only help to clarify the impaired effect of the BDNF polymorphism on the efficacy of UAMT, but also to explore the intervention effect of mediating its pathway as new strategies to improve treatment efficacy on OSA patients.

上气道肌群训练（UAMT）可改善阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者夜内呼吸事件，但疗效存在个体差异。UAMT对上气道肌群功能及其中枢调控的改善是通过神经可塑性实现的，后者依赖于脑源性神经生长因子（BDNF）的合成。BDNFval66met基因多态性可降低成熟BDNF(m-BDNF)在中枢神经系统中的功能，影响上气道肌群训练疗效，但具体分子机制仍不清楚。为了判断适合UAMT治疗的人群，本项目拟采用随机对照临床研究，并建立BDNFmet转基因小鼠模型，以mBDNF-BMP-Smad-FNDC5信号通路为切入点，从OSA患者、动物、组织及分子水平验证BDNFmet变异可降低UAMT疗效（即上气道肌群功能及其中枢调控的改善），影响信号通路各因子的水平，阐明BDNFmet变异所致UAMT疗效不佳的机制。本项目有助于明确BDNF基因多态性对UAMT疗效的降低作用，而干预其介导通路有助于改善疗效。

上气道肌群训练（UAMT）可改善阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者夜内呼吸事件，但疗效存在个体差异。UAMT对上气道肌群功能及其中枢调控的改善是通过神经可塑性实现的，后者依赖于脑源性神经生长因子（BDNF）的合成。BDNF Val66Met基因多态性可降低成熟BDNF（m-BDNF）在中枢神经系统中的功能，影响上气道肌群训练疗效，但具体分子机制仍不清楚。为了判断适合UAMT治疗的人群，本项目拟采用随机对照临床研究，并建立BDNF Met转基因小鼠模型，以mBDNF-TrKB-ERK-CREB信号通路为切入点，从OSA患者、动物、组织及分子水平验证BDNFMet变异可降低UAMT疗效（即上气道肌群功能及其中枢调控的改善），影响信号通路各因子的水平，阐明BDNF Met变异所致UAMT疗效不佳的机制。本项目有助于明确BDNF基因多态性可降低UAMT疗效，而干预其介导通路有助于改善疗效。我们的研究表明，为期8周的舌肌力量训练可以逐步提高颏舌肌的皮质运动兴奋性和颏舌肌肌电活性，并最终增强大鼠上呼吸道的稳定性。通过BDNF参与介导舌肌训练中颏舌肌中枢调控以及上气道动力学改变。BDNF通过TrKB-ERK-CREB通路介导舌肌训练所致的颏舌肌中枢兴奋性及上气道稳定性的改善。人体试验方面，本团队研究发现，OSA患者在舌肌训练后其 PSG 相关指标明显改善，表现为 AHI、ODI、仰卧位 AHI、REM-AHI 降低、鼾声指数等降低，夜间最低血氧饱和度升高等。舌肌肌群训练组患者在训练后经 TMS 刺激后颏舌肌肌电振幅增高，中枢反应性增强，舌肌肌群训练能够提高颏舌肌及中枢兴奋性。舌肌肌群训练对提高颏舌肌中枢兴奋性的效果可持续两周，训练结束两周后 TMS 振幅仍高于基线水平。训练疗效与训练前受试者颏舌肌TMS反应性（100%刺激强度下的运动诱发电位振幅）呈正相关，提示训练前受试者颏舌肌TMS反应性对舌肌训练疗效有一定的预测作用。