基于巨噬细胞极化探究创新药物SM934治疗溃疡性结肠炎的作用机制

Artemisinin drugs have been widely reported to treat inflammation and autoimmune diseases, but the exact mechanism is unclear. Novel water-soluble artemisinin analog SM934 has successfully completed the phase I clinical trial for lupus treatment, and the preclinical study for IBD treatment is now under research. Our previous study showed that SM934 significantly improve the disease symptoms of DSS-induced Ulcerative Colitis (UC) mice. Some evidence suggested that SM934 regulate the polarization of macrophage in IL-10-dependent way, which might contribute the therapeutic effects of SM934 on UC. Based on these results, this Project will further clarify the key roles of macrophage polarization in the treatment of UC by SM934, and explore the therapeutic mechanism of SM934 focused on IL-10/IL10R-STAT3-SOCS3 signaling pathway. This study will help to reveal the molecular mechanism of SM934 in the treatment of UC, and provide new evidence and ideas for the study of artemisinin drugs in the treatment of inflammation and autoimmune diseases.

青蒿素类药物治疗炎症及自身免疫疾病已有大量报道，但其确切作用机制尚不清楚。马来酸蒿乙醚胺（SM934）为自主研发的新型水溶性青蒿素衍生物，作为治疗狼疮的1.1类新药已完成临床I期试验，目前正在开展以炎症性肠病为第二适应症的临床前研究。我们的前期研究发现，SM934可显著改善溃疡性结肠炎小鼠的疾病症状，该作用与SM934调控巨噬细胞极化密切相关，且IL-10/IL-10R水平在该调控过程中变化明显。本课题将在前期研究的基础上进一步明确巨噬细胞极化在SM934治疗溃疡性结肠炎过程中的关键作用，并基于IL-10/IL10R-STAT3-SOCS3信号通路阐明SM934调控巨噬细胞极化的分子机理。本研究将有助于揭示SM934治疗溃疡性结肠炎的分子作用机制，为青蒿素类药物治疗炎症及自身免疫疾病的研究提供新的证据和思路。

青蒿素类药物治疗炎症及自身免疫疾病已有大量报道，但其确切作用机制尚不清楚。马来酸蒿乙醚胺（SM934）为自主研发的新型水溶性青蒿素衍生物，作为治疗狼疮的1.1类新药已完成临床I期试验，目前正在开展以炎症性肠病为第二适应症的临床前研究。我们的前期研究发现，SM934可显著改善溃疡性结肠炎小鼠的疾病症状，且该作用可能与SM934调控巨噬细胞极化有关。本课题将在前期研究的基础上进一步明确巨噬细胞极化在SM934治疗溃疡性结肠炎过程中的关键作用，并阐明SM934调控巨噬细胞极化的分子机理。我们的研究显示：体外，SM934可抑制IFN-γ/LPS 诱导的BMDM巨噬细胞M1型极化，同时促进IL-4/IL-13 诱导的M2型巨噬细胞极化；体内，SM934可有效缓解DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎症状，抑制结肠组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达及分泌，抑制M1型巨噬细胞特异性蛋白iNOS的表达，并促进M2型细胞因子IL-10及其受体IL-10R mRNA的表达，而采用巨噬细胞清除剂去除小鼠体内的巨噬细胞后SM934则不发挥治疗作用，提示SM934治疗溃疡性结肠炎小鼠依赖于其对巨噬细胞的调节；进一步的机制研究发现SM934可能通过靶向血红素从而调控巨噬细胞极化、改善肠道炎症、发挥治疗作用。本研究将有助于揭示SM934治疗溃疡性结肠炎的分子作用机制，为青蒿素类药物治疗炎症及自身免疫疾病的研究提供新的证据和思路。