复杂体系个体差异的NMR表征及其在药物相互作用方面的应用

复杂体系（血清）的组成及其与药物的相互作用存在个体差异，这些个体差异是不同个体对同一药物产生不同药效和毒性反应的原因之一，但血清组成个体差异对药物蛋白相互作用的影响机制并不清楚。本项目拟将NMR谱编辑技术和多元统计分析相结合，建立能凸现复杂体系个体差异的NMR表征方法，从分子组成上探讨造成血清个体差异的原因。以非甾体抗炎药物为模型药物，通过多个血清样本与药物相互作用前后谱学特征的变化及多元统计分析结果，分析血清组成个体差异对药物蛋白相互作用的影响，建立表征药物蛋白相互作用与血清个体差异相关性的方法，寻找与药物发生作用的血清组分并分析相互作用个体差异与血清组成成分浓度的关系，进而实现以血清的个体特征，预测药物与该个体血清蛋白相互作用强弱的目标。本研究将是对药物基因组学及药物代谢组学的补充，预期能对个性化治疗和用药有所帮助，同时也为药物研究提供一种新的检测技术。

血浆在医学上被用来诊断疾病、评估生理状况。但由于代谢多样性，确定血浆中目标化合物的正常浓度范围一直是一个难以实现的目标。本项目研究表明核磁共振（NMR）结合主成分分析（PCA）能够为定量识别人血浆代谢多样性提供一种强有力的手段。我们对加入或未加入药物布洛芬的70个血浆样本进行了分析，发现PC得分值及药物诱导的PC得分值变化可分别用作个体差异指数（Idiv）和药物血浆相互作用指数（Idist），两种指数高度相关（P<0.0001）。血浆中甘油三酸酯、含胆碱的磷脂、乳酸和丙酮酸的含量与个体差异指数（P<0.0001）及相互作用指数（P<0.0001）均具有相关性。另外，超过一半的乳酸和丙酮酸以结合态NMR“不可见”的形式存在于血浆中且能够被布洛芬所替代，相对于常规NMR，扩散和弛豫加权的NMR方法能够更好地表征血浆样品的个体差异及相互作用。本研究结果对理解血浆-药物相互作用及个性化治疗具有很大的意义。