血管新生因子AGGF1新异构体（sAGGF1）的功能鉴定

AGGF1是我们发现的血管新生因子，其突变可导致血管发育畸形。我们最近发现AGGF1存在一个新的异构体（暂命名为sAGGF1）。 和AGGF1相比，sAGGF1仅有FHA和G-patch结构域且仅定位于细胞核，但也具有强烈的血管新生作用。二者在血管畸形静脉曲张中表达也明显不同。这些提示sAGGF1和AGGF1作用的信号通路可能不完全相同。本标书拟通过以下四个方面的研究确定sAGGF1在血管新生中的作用及相关信号通路分子：1）sAGGF1的细胞核定位机制；2）sAGGF1直接作用的靶点分子；3）sAGGF1触发血管新生的下游信号通路分子；4）转基因小鼠内皮过表达sAGGF1对组织缺血和血管发育的影响及机制。血管新生因子sAGGF1可能是抑制肿瘤生长及治疗性血管新生的药物新靶点。

中文摘要(对项目的完成情况及取得成果做简单概述，1000 字以内)：. S-AGGF1是我们通过序列分析、RT-PCR以及测序鉴定新发现的AGGF1的一种剪接形式。这种新的蛋白异构体只有AGGF1蛋白C末端的399个氨基酸(未发生剪接的AGGF1由714个氨基酸编码)，缺失了亮氨酸拉链和OCRE这两个结构域，而只含有FHA和G-patch结构域。在国家自然基金的帮助下，我们通过遗传学、分子生物学、生物信息学等方法第一次对S-AGGF1的功能，核定位机制等进行了探讨。我们发现：.1）S-AGGF1和L-AGGF1相似，有明显的抗内皮细胞凋亡，促内皮细胞增殖和迁移以及促血管新生方面作用；.2）FHA结构域对S-AGGF1的核定位和抗凋亡能力有重要作用；.3）S-AGGF1发挥抗凋亡作用时在核内，而发挥促血管新生作用时被分泌到了核外；.4）决定S-AGGF1抗凋亡作用的FHA结构域激活的信号通路是RICTOR-AKT-FOXO1-Bim通路；5）S-AGGF1和L-AGGF1调控的下游分子有部分差异，提示S-AGGF1可能激活与L-AGGF1不一样的信号通路，因此S-AGGF1的功能和作用机制还有许多等待挖掘的地方。