吴茱萸碱调控IL-6/STAT-3信号通路抑制炎症相关性结直肠癌的机制研究

IL-6/STAT-3 signaling pathway is closely associated with inflammation and cancer, STAT-3 is excessive activation and dysfunction in colitis and colorectal cancer. Most colorectal cancer can be prevented by blocking IL-6/STAT-3 signaling pathway, but the most prominent problem of synthetic chemoprevention agents is the poor selectivity and side effect. With the support by the NSFC (81202967), our group found that evodiamine is a new type, natural STAT-3 inhibitor, can inhibit tumor cell growth, invasion and metastasis. In addition, the latest research results confirm that evodiamine can prevent ulcerative colitis progress to colorectal cancer, but its mechanism is not clear. In this study, colitis-associated colon model is established to evaluate prevention effect of evodiamine, and investigated the effect of evodiamine on intestinal epithelial cells and inflammatory cells in the inflammation microenvironment of intestinal. Explore the mechanism that evodiamine control IL-6/STAT-3 signaling pathways to inhibit occurrence and development of colitis-associated colon.

肠道慢性炎症促进结直肠癌发生，IL-6/STAT-3信号通路是炎癌转化的关键信号通路。阻断IL-6/STAT-3信号通路可有效阻止肠炎进展为结直肠癌，但化学合成小分子药物最突出问题是选择性差、毒副作用大。申请者在国家自然科学青年基金（81202967）资助下，发现吴茱萸碱是一个新的STAT-3通路天然抑制剂，可抑制肿瘤生长和侵袭转移。同时课题组近期研究结果证实吴茱萸碱可显著减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结直肠炎小鼠的炎症程度，但其可否抑制炎症向结直肠癌恶变目前尚不清楚。本课题拟通过建立多种炎症相关性结直肠癌模型观察吴茱萸碱预防结直肠癌发生发展的效果，并考察吴茱萸碱对肠道炎症微环境中肠上皮细胞和炎症细胞的选择性作用，探讨其抑制IL-6/STAT-3信号通路的分子靶点。本项目的顺利实施将从一个全新的角度阐述吴茱萸碱作为IL-6/STAT-3新的天然调控剂在防癌中的作用。

肠道慢性炎症是结直肠癌的一大发病因素。控制炎症性肠病向肠癌转变是治疗结直肠癌的策略之一。国内外研究者已证实IL-6/STAT-3信号通路在结肠炎相关结直肠癌演变过程中扮演着重要角色。本项目是在国家自然科学青年基金（81202967）研究成果的基础上，继续深入挖掘了吴茱萸碱在肿瘤化学预防领域的用途。研究结果显示，吴茱萸碱可以有效抑制DSS诱导的急性、慢性溃疡性结肠炎的发生，改善结肠炎炎症症状，减轻机体炎症及氧化应激水平，抑制肠上皮细胞STAT-3信号通路的激活。吴茱萸碱可以抑制AOM/DSS诱导的结直肠癌的发生发展，表现为有效改善AOM/DSS模型中小鼠便血、脱肛等症状，缓解AOM/DSS引起的体质量减轻，减少小鼠结直肠内肿瘤的发生率，促进肿瘤细胞的凋亡，减少异常增殖，增加患癌小鼠的生存率，其作用效果与给药剂量成正相关。同时，本项目进一步解决了青年基金遗留的问题，即吴茱萸碱抑制STAT-3信号通路的关键分子靶点是什么？通过体外分析揭示吴茱萸碱阻断STAT-3信号通路主要通过干预信号通路的两个环节，一是通过抑制IL-6与其受体结合，二是通过上调磷酸酶促进STAT-3去磷酸化。吴茱萸碱对STAT-3信号通路的抑制导致下游炎症因子表达的减少（比如COX-2，TNFα、IL-6），从而起到抑制炎症性肠病发生的作用。本项目的研究成果有望推进天然产物吴茱萸碱应用于癌症化学预防领域。