细胞膜中胰岛淀粉样多肽结构及纤维化过程的分子动力学模拟

The amyloid fibril formation of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is one of the major factors in the development of type II diabetes mellitus (T2DM). The mis-folding and aggregation of hIAPP would damage the membrane of β cells and cause the death of these cells and T2DM. Therefore, understanding the structure properties and fibrillogenesis mechanism of hIAPP is significant important to the therapy of T2DM. However, because of the complexity of the cell membrane environment and the high amyloidogenesis of hIAPP, it is an extremely hard task to determine the structure properties and aggregation process of hIAPP in membranes by experimental methods. Computational technology, especially molecular dynamics simulation complements experiments. In this project, we will propose a multi-scale molecular dynamics simulation strategy to study the dynamic properties of monomeric hIAPP and its mutants. And a free energy surface-exploring approach based on dimensionality reduction technology will be developed to analyze the free energy landscape of hIAPP. After that, we will investigate the dimerization process of hIAPP by the metadynamic simulation method, and then the binding free energy and intermediate states in this process will be studied. Besides, the mechanism of membrane liquid phases could change the deposit of hIAPP fibrils will also be studied. Our researches will extend the knowledge of the properties and aggregation mechanism of membrane-bounded hIAPP and will help to develop novel drugs to treat T2DM.

二型糖尿病是一种广泛存在的严重危害人类健康的疾病，人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的纤维化被认为是引发该疾病的主要原因之一。hIAPP的错误折叠以及聚集能破坏β细胞膜并导致β细胞的死亡，从而引发二型糖尿病。理解hIAPP在细胞膜中的结构性质及纤维化机制对于二型糖尿病相关药物的开发具有重要意义。然而，由于细胞膜环境的复杂性以及hIAPP在细胞膜中快速纤维化的特性，通过实验手段进行相关机制的研究存在诸多困难，分子动力学模拟可提供有力补充。在本项目中，我们将提出一种多尺度的分子动力学模拟策略研究单体hIAPP及其突变体在细胞膜中的结构特性，并发展基于非线性降维的方法用于研究其自由能面；应用相变动力学模拟方法分析hIAPP二聚化的过程；另外，我们还将探讨不同液相膜环境影响hIAPP纤维化的机制。本研究将促进人们对膜环境中hIAPP性质及纤维化过程的理解，并为二型糖尿病新型药物的开发提供线索。

蛋白质结构变化及错误折叠是许多严重疾病的起因，这在固有无序蛋白中尤为明显。人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）是一个典型的固有无序蛋白。hIAPP的纤维化被认为是引发二型糖尿病的主要原因之一。hIAPP的错误折叠以及聚集能破坏β细胞膜并导致β细胞的死亡，从而引发二型糖尿病。理解hIAPP的早期聚集机制以及多聚体破坏细胞膜的毒性机理对于二型糖尿病的认识具有重要意义。然而，通过实验手段难以检测蛋白质结构变化及其相关的功能形使机制。本项目基于分子动力学模拟方法开展了蛋白质构象变化相关的研究，取得了一定的成果，具体如下：（1）应用相变动力学等增强采样方法模拟了细胞膜中hIAPP早期聚集机制及多聚体的结构，揭示了细胞膜中hIAPP二聚化过程的结构机制。同时分析了细胞膜液相环境对IAPP多聚体结构的影响，结果表明胆固醇能够增强细胞膜的刚性，同时可降低IAPP多聚体的毒性。该研究有助于理解IAPP早期聚集机制，并为设计相关药物抑制其聚集提供帮助。（2）蛋白质动态结构系综的计算模拟。通过化学位移约束的增强采样方法，对hIAPP及其同源体rIAPP进行了结构模拟。模拟发现hIAPP与rIAPP的结构系综及自由能面存在较大的差异，得出影响IAPP聚集及纤维化的关键因素。（3）药物诱导靶标蛋白构象变化机制及药物设计，通过常规分子动力学模拟以及增强采样技术，探讨了不同的配体对AR结构的影响。研究发现拮抗类药物通过其特殊的相互作用通路，能够破坏AR上H12的结构，从而进一步影响其活性。（4）发展非线性降维用于分析蛋白质热力学和动力学性质。开发了以蛋白质构象间在势能面上的变换概率来计算其转换概率，并在此基础上构建非线性降维方法用于蛋白质 自由能面分析。在多个体系上的测试表明该方法在蛋白质热力学和动力学分析上具有较大的优势。