JAK-STAT信号通路介导DEHP致脂代谢紊乱的作用机制

Phthalate-2-ethylhexyl phthalate (DEHP) is one of most common environmental endocrine disruptors. Recent researches indicate that exposure to DEHP contributes to lipid metabolism disorders. However, the mechanisms underlying DEHP causes the endocrine disorders remain unclear. Many researches show the JAK-STAT signaling pathway plays an important role in the regulation of adipocyte differentiation and lipid metabolism. Therefore, we hypothesize that lipid metabolism disorders caused by DEHP may also act through this signaling pathway.The proposed project will be conducted in animal，in vitro cell studies and human subjects using molecular biology techniques to study the influence of DEHP on lipid metabolism and its mechanism. Animal experiments will be carried out in rats exposed to DEHP to investigate the changes of the lipid metabolism-related indicators, the gene expression levels of JAK-STAT in liver and adipose, as well as the methylation status of JAK/STAT genes. The role of JAK-STAT pathway in adipocyte differentiation and lipid metabolism disturbed by DEHP via RNA interference technology in 3T3-L1 cells will also be investigated. Moreover, to validate the conclusions from the laboratories, the present study will explore the relationship between DEHP and its metabolites MEHP in urine and lipid metabolism-related indicators and the gene expression of JAK-STAT pathway in human subjects.The results of the present work will provide new insights in to the pathogenic mechanisms of DEHP causing lipid metabolism disorders and will be of great significance to identify new targets to prevent and cure lipid metabolism disorders.

邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯（DEHP）是常见的环境内分泌干扰物，近年的研究发现DEHP暴露与脂代谢紊乱密切相关，但其作用机制尚不清楚。目前认为JAK-STAT信号通路在调控脂肪细胞分化和脂代谢中发挥重要作用，据此推测DEHP致脂代谢紊乱可能与该通路有关。本研究采用分子生物学技术，从动物-细胞-人群三个角度，研究DEHP对脂代谢的影响及其相关机制。采用动物实验观察DEHP暴露大鼠脂代谢相关指标，肝脏和脂肪JAK-STAT通路相关基因表达以及JAK/STAT基因甲基化状态；以3T3-L1细胞为模型，采用RNA干扰技术验证JAK-STAT通路在DEHP/MEHP影响脂肪细胞分化和脂代谢中的作用；通过人群研究，观察尿中DEHP及其代谢产物MEHP与脂代谢相关指标及JAK-STAT通路的关系，验证实验研究结论。本研究从新的视角阐明DEHP致脂代谢紊乱的分子机制，为脂代谢疾病的防治提供科学依据。

邻苯二甲酸二-（2-乙基己基）酯[di（2-ethylhexyl） phthalate，DEHP]是一种环境内分泌干扰物，作为增塑剂被广泛应用。近年来研究发现DEHP暴露可导致脂代谢紊乱、脂肪形成增加，但其作用机制尚不明确。JAK-STAT通路是机体内重要的细胞内信号传导途径，可能在脂肪形成的过程中发挥着转录调控的作用。本课题从体内、体外、人群三个层面探讨DEHP及其代谢产物MEHP通过JAK-STAT信号转导通路对脂代谢的影响及其相关作用机制。体内研究结果表明， DEHP暴露导致大鼠糖代谢及脂代谢水平改变，促进脂肪生成。此外，DEHP暴露影响大鼠体内JAK-STAT信号通路的表达，进而影响受通路调控的下游脂代谢相关基因的表达，最终引起大鼠糖代谢及脂代谢紊乱，导致肥胖。其中，高脂饮食可能与DEHP存在协同作用。体外研究结果表明，MEHP暴露能够促进3T3-L1小鼠前脂肪细胞的增殖、分化和细胞内脂质蓄积，并可通过上调脂代谢相关基因的表达影响脂代谢。此外，MEHP暴露影响JAK-STAT信号通路相关基因的表达，且细胞内脂质水平与通路基因表达水平密切相关，提示MEHP暴露可能是通过影响JAK-STAT通路的表达进而调控脂代谢水平。人群研究结果显示，中国青春期学生广泛暴露于DEHP，高水平的DEHP与低水平的血浆HDL-C和LEP存在关联，说明DEHP的暴露可能会对青春期学生的脂代谢产生影响；且 DEHP暴露可导致JAK-STAT通路基因发生表观遗传学改变，影响JAK-STAT家族基因及其下游脂代谢基因mRNA的表达水平，提示JAK-STAT信号通路可能参与DEHP影响青春期学生脂质代谢这一过程。本研究提示DEHP通过调控JAK-STAT通路来影响脂代谢相关基因的表达，促进前脂肪细胞分化、脂质蓄积，导致脂代谢紊乱与肥胖。本研究对揭示DEHP影响脂代谢的分子机制，预防和治疗脂代谢疾病具有重要的科学意义。