Th17 细胞对鼻息肉组织中PI3K p110 δ通路的活化和自身免疫抗体的诱导作用

The delta isoform of the p110 catalytic subunit (p110δ) of phosphoinositide3-kinase (PI3K) plays an essential role in B-cell development and function, but its role in the pathogenesis of nasal polyps is largely unknown. It has recently been reported that autoantibodies, particularly those against nuclear antigens, are presented in nasal polyps locally. The presence of autoantibodies suggests that the expansion of self-reactive B-cell clones may contribute to the pathogenesis of nasal polyps. In previous study, we observed Th17 response and excessive neutrophil accumulation and anti-neutrophil antibody in nasal polyps. Given Th17-typed cytokines such as IL-17A and IL-21 were found to play pivotal role in autoimmune diseases, we thus hypothesized that Th17-typed cytokines may regulate the development of self-reactive B-cells through PI3K δ-dependent pathway in nasal polyps. To address this issue, we plan to examine the effects of IL-17A and IL-21 on self-reactive B-cells in nasal polyps and assess the underlying role of PI3K p110 δ in this process. This study may elucidate a molecular mechanism of nasal polyps by detecting how PI3K p110 δ regulate the development of self-reactive B-cells, and establish an effective strategy for the treatment of nasal polyps.

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的p110 δ同工酶对B细胞分化具有关键的调节作用，但在鼻息肉发病中的作用研究较少。最近有研究报道部分鼻息肉组织中存在自身抗体，提示自反应B细胞也参与鼻息肉发展过程。我们课题组前期研究发现国人鼻息肉存在显著的Th17细胞分化、中性粒细胞浸润及增高的抗中性粒细胞抗体，考虑到Th17细胞合成的主要细胞因子IL-17A是参与自身免疫性疾病的核心介质，我们因此推测鼻息肉中可能存在Th17细胞合成的细胞因子IL-17A、IL-21等通过PI3K δ同工酶调节自反应B细胞发育、分化的关键分子事件。为证实该假设，本项目拟检测鼻息肉中Th17细胞来源的细胞因子IL-17A、IL-21对自反应B细胞分化和活化的作用及并探讨p110 δ同工酶在该过程中可能的主导作用。这个研究有望从PI3K激酶调节自反应B细胞活化的角度阐明鼻息肉发病的新的分子机制以建立更有效的针对性治疗策略。

慢性鼻窦炎、鼻息肉发病过程中B细胞的分化机制和Th17细胞对B细胞的调节效应尚不清楚。本研究检测了检测了国人嗜酸性粒细胞性和非嗜酸性粒细胞性鼻息肉组织中B细胞浸润、相关活化因子的表达与Th细胞因子表达的相关性；并重点以IL-17A、IL-21、BAFF、Hrd1等为研究靶点，通过体外各种实验手段探索了这些炎性因子对B细胞活化和免疫球蛋白产生的调节作用并验证了其作用通路。研究发现，中国慢性鼻窦炎患者鼻息肉组织中IL-21与B细胞活化和IgG高表达有密切关联，IL-21等可以刺激B细胞活化并合成IgG。鼻息肉组织中合成IL-21的CD8+ T细胞能够表达CXCR5、PD-1、ICOS等共刺激分子，CD8+ T细胞合成的IL-21等可以刺激B细胞活化并合成IgG。鼻息肉组织中BAFF的高表达与B细胞成熟后的合成物如IgE水平和IL-5表达水平等存在正相关，合并哮喘的鼻息肉患者组织中BAFF、IgE和IL-5水平显著高于非哮喘患者的息肉组织。发现了嗜酸性鼻息肉组织中Hrd1的表达、B细胞和浆细胞的浸润均显著高于非嗜酸性鼻息肉组织。通过离体培养的鼻息肉组织证实嗜酸性粒细胞性鼻息肉中存在Hrd1的表达和各类免疫球蛋白的生成，证实IL-1β和双链RNA能够显著刺激鼻息肉组织Hrd1的表达；发现IL-25在鼻息肉组织中主要由上皮细胞表达，且比正常对照组织表达明显增高。IL-25可作用于鼻息肉中的ILC2和Th2细胞，促进ILC2和Th2细胞分泌Th2炎症因子，进一步导致Th2炎症反应级联的放大。证实了炎症条件下由IL-6/ miR-17信号通路介导的一种非Foxp3依赖性Treg细胞免疫活性的调控机制，即miR-17通过负调控Eos在内的Foxp3相关共调节分子的表达而抑制Treg细胞抑制功能的发挥。证实了Th17 细胞能够通过活化鼻息肉组织中PI3K p110 δ通路促进B细胞活化和和自身免疫抗体的产生。这些研究为阐明B细胞在慢性鼻窦炎鼻息肉发病中的作用及Th、B细胞相互的调节机制，探索更有效的干预靶点提供了基础。