新型微管蛋白结合剂IMB43的结构改造和作用机理研究

抗有丝分裂与破坏肿瘤现有的血管是微管蛋白结合剂的两种作用机理。新型的微管蛋白结合剂能选择性地作用于肿瘤组织正在分裂增殖的血管内皮细胞，在短时间内阻断血流，从而引起肿瘤细胞的二重死亡，导致肿瘤坏死，又被称为破坏血管的药物（VDA）。我们设计合成了一系列的杂环磺酰胺类化合物，从中筛选得到的咔唑磺酰苯胺化合物IMB43，在体外不仅具有很强的抑制各种肿瘤细胞的活性，还有抗微管作用。前期研究表明，IMB43能阻断有丝分裂，通过抑制Bcl-2并提高p53的表达诱导细胞凋亡。在动物体内有效地抑制乳腺癌和肝癌的生长，并显示出与新型的VDA - CA-4P等类似的药效曲线，且毒性低。因此，有必要对其作用机理，特别是对肿瘤血管的作用，做进一步的深入研究。同时通过前药的设计和合成，增加水溶性，提高生物利用度，进一步地增强体内的抗肿瘤活性，以期将其作为新型的抗微管药物-VDA进一步的推向临床试验。