MIF和性激素在良性前列腺增生发病中的作用机制研究

良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见疾病，发病机制尚不明确。越来越多的研究表明，免疫炎症在BPH的发病中起重要作用。既往在国家自然科学基金的资助下申请者研究发现，前炎症因子巨噬细胞移动抑制因子（MIF）对前列腺细胞增殖和凋亡具有调控作用。新近研究显示，性激素可以通过MIF调控炎症反应。因而，我们假设，前列腺内不同性激素状态下，MIF的效应及炎症反应的程度不同。为此，本课题：①以BPH患者为对象，采用激光微切割分别研究前列腺上皮和间质中MIF的表达与前列腺细胞增殖/凋亡、生长因子表达的关系；② 将MIF基因敲除小鼠去势后采用不同性激素刺激，观察前列腺细胞的增殖/凋亡、MIF、生长因子等变化；③体外培养BPH前列腺细胞，采用RNA干扰减弱MIF的表达，并采用性激素刺激，观察前列腺细胞的增殖/凋亡，生长因子等的变化，以阐明性激素和MIF在BPH发病中的作用机制。

良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见疾病，严重影响患者的生活质量。在BPH的发病机制研究中，目前公认性激素（雄激素，雌激素）起着并且仅起着一种允许作用（permissive role），有其它更为直接的因素诱导了BPH的发生和进展。近年来，越来越多的证据表明，免疫炎症参与了BPH的发生发展，亦有大量的研究致力于采用抗炎药物治疗或缓解BPH。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是一种重要的炎症因子，参与多种炎症相关疾病的发生发展。本实验中，我们研究了MIF以及性激素在BPH发生发展中的作用以及两者之间的相互作用。MIF在BPH中表达上调，重组人MIF可以促进前列腺细胞的增殖，这种促进增殖的效应是通过其相应受体CD74介导的。对BPH组织进行基因表达谱分析，发现MIF与雌激素的表达密切相关，进一步研究发现，雌激素调控因子GREB1在表达谱中与MIF亦有相关性，均提示MIF可能受雌激素调控。在体内实验中，我们给予去势（切除睾丸）小鼠以不同类型的性激素（雄激素，雌激素），证实了雌激素可以上调小鼠前列腺组织中MIF的表达，并且，雌激素与雄激素合用对MIF的上调作用更加明显。综上所述，性激素可以通过MIF调控前列腺细胞的生长，提示性激素可以通过调控前列腺组织免疫炎症反应影响BPH的发生发展。目前BPH的药物治疗广泛采用激素抑制治疗，如非那雄胺等，雄激素抑制不可避免的产生一系列激素相关性副作用。本实验发现性激素可以通过调控MIF来影响BPH发生发展，那么，阻断MIF则可以成为不干扰性激素条件下BPH的治疗靶点。