干扰素调节因子8（IRF8）通过改变M1/M2巨噬细胞分化平衡而调节结肠肿瘤微环境的机制研究

The balance of type M1/M2 Macrophage was an important role of tumor microenvironment (TME) for tumor growth and development. The studies suggested that reprograming macrophage phenotype could enhance the host self-immune response to tumor cells and strength the drug effect. But the mechanism of reprograming macrophage phenotype was still unclear. Our previous results indicated that.Interferon regulatory factor 8 (IRF8) could regulate the type M1/M2 macrophage differentiation in colorectal cancer, and release IL-28B, binding to the IL-10R2 of tumor cell membrane surface, which promote the apoptosis and metastasis of tumor cells. In current project, we will confirm whether IRF8 deficiency results to the inter-tumor macrophage differentiation, the proportion of cytotoxic T cells and CD4 T helper cells in TME by generating the colon cancer model with the conditional macrophage IRF8-/- mice induced by AOM/DSS. We also verify the mechanism of IL-28B/IL-10R2 signal pathway aiming to tumor biology. And thoes researches will provide theoretical foundation and experimental basis for the targeted therapy of colorectal cancer.

M1/M2型巨噬细胞分化平衡是调节肿瘤细胞微环境的重要因素，重塑其平衡可以提高机体自身对肿瘤细胞的免疫反应，同时也增强了药物疗效。但目前对于调控M1/M2型巨噬细胞分化平衡的机制仍不清楚。我们前期工作证实了干扰素调节因子（IRF8）能重塑结肠肿瘤微环境中M1/M2型巨噬细胞表型，通过释放IL-28B，绑定肿瘤细胞表面IL-10R2受体，促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞转移。在此项目中，我们将进一步结合AOM/DSS诱导特异性巨噬细胞IRF8-/-小鼠的结肠肿瘤模型，阐明IRF8缺失对肿瘤内巨噬细胞分化、肿瘤微环境中细胞毒性T和CD4T辅助细胞的影响；在体内外证明IL-28B/IL-10R2调节肠肿瘤细胞生物学行为的分子机制，为结肠肿瘤的靶向治疗提供理论基础和实验依据。

结肠肿瘤严重威胁人类的健康和生活质量。全球已投入大量的资金和医疗资源研发各种抗癌药物和优化治疗方案，但是治疗效果仍不满意，致残率和死亡率仍居高不下。因此深化肿瘤发生机制的理解和筛选治疗靶点是治疗结肠肿瘤亟待解决的问题。III 型干扰素（Type III interferon，IFN-III，IFN-λ）是近年发现的新型干扰素，其家族包括IFN-λ1（又称IL-28A）、IFN-λ2（又称IL-28B）、IFN-λ3（又称IL-29）和IFN-λ4。研究发现IFN-λ具有多种生物学功能，包括抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等。IFN-λ的抗肿瘤作用已在多个肿瘤模型中得到证实。其抗肿瘤的主要机制是通过直接作用肿瘤细胞或调控宿主免疫。已有研究表明，IL-28B可抑制小鼠结肠炎的进展，但IL-28B对结肠癌的作用以及具体机制尚未见文献报道。因此，深入探究IL-28B对结肠癌的作用及其机制有望为癌症治疗提供新的思路。本研究中，我们首先利用小鼠结肠癌皮下瘤模型及结肠炎相关的小鼠结肠癌模型探讨了IL-28B在小鼠结肠癌模型中的作用，结果发现IL-28B能够抑制小鼠结肠癌模型中肿瘤的生长，而对结肠癌细胞无直接影响；鉴于大量研究已证实，肿瘤微环境中巨噬细胞的不同存在形式对肿瘤细胞生长起到关键作用，我们进一步探究了IL-28对M2型巨噬细胞的影响，结果发现IL-28B可能通过抑制STAT3和JNK相关信号通路抑制M2的极化从而影响抑制结肠癌的进展。以上结果为结肠癌的研究与治疗提供理论基础和实验依据。