HPV病毒和宿主FAM19A4/mir124-2基因甲基化预测轻度宫颈癌前病变进展风险的作用研究

How to effectively stratify women diagnosed as cervical intraepithelial neoplasia grade 1 (CIN1) of different progression risk is an urgent problem in the process of cervical cancer prevention. The relationship between cervical cancer and methylation on HPV and promoter region of host tumor suppressor gene has been established, while the biological effects, the predictive value in prognosis of CIN1 women and the clinical performance of HPV/ host gene methylation need to be further verified in prospective cohort. Based on a dynamic cohort for CIN1 women established in 1999 , methylation status on HPV of the most prevalent types 16/18/52/58 in China and on promoter region of 2 host tumor suppressor gene FAM19A4/mir124-2 is detected in residual exfoliated cervical cell specimens at baseline and every visit. Analyses below are to be carried out: 1) to discuss the biological effect of HPV /host gene methylation in prognosis of CIN1 women ; 2) to analyze the ability to predict prognosis of CIN1 women with time passing and clinical performance of HPV /host gene methylation both alone and combined together. This comprehensive study will provide scientific evidence for CIN1 women management based on risk stratification and facilitate effective follow-up.

如何实现轻度宫颈癌前病变（CIN1）人群的风险分层管理，是宫颈癌防治中亟待解决的重要问题。HPV DNA和宿主抑癌基因启动子区甲基化与宫颈癌的发生相关，但其生物学作用、对CIN1人群转归的预测能力和临床应用效果尚需要前瞻性队列研究加以验证。本课题拟利用1999年开始建立的CIN1动态随访队列，对基线和随访时剩余宫颈细胞标本进行我国女性主要HPV型别(HPV16/18/52/58)和宿主抑癌基因启动子区FAM19A4/mir124-2的甲基化检测，开展以下研究：1.探讨HPV病毒与宿主基因甲基化影响CIN1转归的生物学作用；2.分析HPV/宿主基因甲基化在不同时序上单独或联合对CIN1转归的预测价值以及人群风险分层管理的应用效果。从生物学作用、风险预测和临床效果角度开展系统全面研究，为CIN1人群风险分层管理和有效随访提供依据。

如何对HPV检测阳性人群和CIN1人群进行风险分层管理是目前宫颈癌筛查领域的瓶颈问题。本课题以高危HPV阳性或CIN1妇女为研究对象，探讨HPV16/18/52/58病毒、宿主基因(SOX17/RXPF3/ITGA4/DLX1/ZNF671/AS7N1/EPB41L3)甲基化与宫颈癌前病变发生发展的生物学作用，评估对CIN2+的预测价值以及临床应用效果。.研究结果显示：.1)HPV以及宿主基因甲基化率均随着宫颈病变加重而升高。HPV16基因高甲基化组新发CIN3+的风险显著高于低甲基化组；高甲基化位点越多，CIN3+发生风险越高。HPV16甲基化与E6癌蛋白单独或联合预测CIN3+的AUC高于细胞学检测、HPV病毒载量和VIA。.2)在HPV阳性人群中，HPV16/18以及宿主基因EPB41L3甲基化检测检出CIN2+的灵敏度为53.4%，特异度为85.3%，PPV为65.3%、NPV为78.1%,提示有必要包含更多种高危HPV型别和宿主基因位点甲基化检测。.3)在HPV阳性人群中，宿主基因(SOX17/RXPF3/ITGA4/DLX1 /ZNF671/AS7N1)甲基化阳性者CIN2+/CIN3+检出率显著高于甲基化阴性者。在非HPV16/18 DNA阳性人群中，宿主基因甲基化阴性者的CIN2+和CIN3+检出率显著降低(0.3%和0%)，而阳性者是3.9%和0.7%。3年随访结果也显示出满意的风险分层作用，宿主基因甲基化阴性者的3年CIN2+累积发生率(4.5%)明显低于阳性者(12.1%)；宿主基因甲基化和HPV16/18 DNA检测均阴性者的3年CIN2+累积发生率最低(2.9%)。.4)在CIN1人群中，宿主基因(SOX17/RXPF3/ITGA4/DLX1/ZNF671/AS7N1)甲基化阳性和阴性组的3年CIN2+/CIN3+累积发生率分别为11.1%和7.8%，5.6%和3.1%，显示出一定风险分层趋势，但无统计学差异。.本研究是国内首个对我国女性人群主要HPV感染型别HPV16/18/52/58进行病毒甲基化分析的研究，并从人群层面上证明了HPV病毒和多个宿主基因位点甲基化与宫颈癌前病变发生发展的关联，显示出对HPV阳性人群较好的和对CIN1人群一定的风险分层能力，有助于识别真正的高风险人群，制定基于进展风险的中国人群精准筛查管理策略。