基于天然产物 Halymecin G 的新型抗青枯菌杀菌剂的设计、合成及杀菌活性研究

Developing new antibacterial agents to control bacterial wilt would be of great significance to the agricultural production in China. The novel core scaffold of bactericide, which is the dehydration product of β-hydroxy acid, was designed on the basis of the chemical structure of biologically active natural product - Halymecin G, which exhibited potent antibacterial activities against Ralstonia solanacearum. The designed scaffold would result in a simplified structure to reduce the cost for synthesis and meanwhile be probable to maintain or even elevate the antibacterial activity. The carbon skeleton would be established in one step via Barbier reaction or the nucleophilic addition of organolithium reagent. Numerous structures could be readily accessed by the variation of substituents. We would like to find the effective core structures through structural modification in combination with antibacterial activity screening and further investigate the influence of hydrophobic group, acyl group and carboxylic acid amide group on the antibacterial activities. The structure-activity relationship would be demonstrated and offer theoretical guidance for the optimization of bactericide design. The implementation of this project would further enrich the rational design strategy for the discovery of new pesticides derived from natural products and provide new idea to the development of "green pesticides".

发展新型的青枯病化学控制药剂对我国的农业生产具有重要意义。本项目以抑制青枯菌的天然活性物质Halymecin G为基础，设计了其β位羟基脱水产物作为新型的青枯病杀菌剂的核心骨架结构。该骨架结构的设计有望在简化天然产物结构、降低合成难度的同时保持或提高杀菌活性。碳骨架可以通过Barbier反应或有机锂试剂的亲核进攻反应一步构建，且易于改变取代基得到结构多样的化合物。拟通过有机合成修饰及杀菌活性测试，筛选出有效的骨架结构。随后考察疏水基、酰基以及酰胺基对杀菌活性的影响，进行构效关系研究，为优化青枯病杀菌剂的设计提供理论指导。本项目的实施将进一步丰富基于天然产物结构进行新农药创制的设计策略，为发展绿色农药提供新的思路。

真菌性病害在世界范围内给农作物造成了严重的损失，而目前商品化的杀菌剂被大量使用，引起植物致病真菌的抗药性。因此研发新型杀菌剂对抗击真菌性病害，提高作物产量具有重要的意义。从黄皮果中分离得到的Lansiumamide B具有杀菌活性，是良好的先导化合物。我们两步合成Lansiumamide B衍生物，对天然产物Lansiumamide B酰胺氮上的取代基进行改造，引入多种多样的取代基。我们测试了合成的化合物对10种植物致病真菌的离体杀菌活性，显示了较广谱的杀菌活性。我们初步分析了构效关系，结果显示氮上取代基的空间位阻对其生物活性具有显著影响，取代基是甲基时化合物活性最高，取代基更大或更小使化合物活性降低。构效关系的初步确立为我们进一步优化Lansiumamide B的结构，寻找更加高效的杀菌剂奠定了坚实的基础。. 2H-色烯是许多药物和具有生理活性的天然产物重要的结构单元。然而，目前的方法很难在C2, C3和C8的位置引入含碳的取代基。因此，开发新的方法学解决这些合成问题具有重要的研究意义。我们发展了一种通过串联Claisen重排/邻亚甲基醌(o-QM)中间体生成/6π-电环化反应快速构建多样取代2H-色烯的方法，从而很好了弥补了以前方法的缺憾。我们对底物进行了深入的考察，发现可以合成具有多种多样取代基的2H-色烯，甚至可以以良好的立体选择性得到多环的2H-色烯。为了进一步拓展反应的底物适用范围，我们在C8位引入取代基，对位Claisen重排反应会使烯丙基重排到C6位上，得到C6，C8双取代的2H-色烯，解决了长久以来难以在C6上引进官能团的问题。为了展示此方法学的优越性，我们以其中合成的底物2e作为共同中间体，通过3-4步经典的反应，集合式地完成了3个2H-色烯类天然产物的全合成。该方法有望用于合成更多结构新颖的2H-色烯化合物，从而为化合物筛选，新药研发提供支持。