基于1,6-二氮杂萘骨架的新型c-Met激酶小分子抑制剂的发现和结构功能研究

This project is aimed to develop new strcture c-Met kinase inhibitors as targetd cancer therapy based on 1,6-naphthyridine scaffold discovered by our group.Based on the binding mode of the lead compound 2t with the c-Met protein,we will conduct a systematic SAR study and structural optimization to improve the potency and selectivity. For this purpose, we design a focused library based on the 1,6-naphthyridin-2(3H)-one core with 4 types of structural derivatization. After the pharmacophore exploration and revealing the mode of action, we will combine the priviledged strctures disclsoed by our SAR study, and it will be expected to obtain potent and selective new structure c-Met inhibitors as antitumor candidate.

本研究计划将以受体酪氨酸蛋白c-Met激酶为抗肿瘤药物设计的新靶标，以我们课题组发现的衍生于1,6-二氮杂萘的新结构c-Met抑制剂为先导化合物，根据c-Met激酶的结合口袋特征以及变构位点的结构要求，合理设计基于1,6二氮杂萘并咪唑酮为核心结构的聚焦型化合物库。通过药效团探索和结构优化，进一步提高这类新结构抑制剂的活性和选择性，并通过X-ray晶体衍射或分子对接技术揭示这类新型小分子抑制剂与c-met的作用模式，为发展新一类抗肿瘤药物提供新颖有前景的先导化合物和药效团模式。本研究首次以1,6-二氮杂萘并咪唑酮及芳香杂环并咪唑酮为链接将药效团靶向蛋白结合位点及变构位点，具有重要的创新意义。

为了寻找高活性口服治疗有效的c-Met激酶抑制剂，本研究以我们课题组发现的衍生于1,6-二氮杂萘并咪唑酮的新结构c-Met 抑制剂为先导化合物，根据c-Met 激酶的结合口袋特征以及变构位点的结构要求，合理设计了5个系列88个衍生物，大部分化合物显示出强效的体内体外活性。化合物15与c-Met复合物晶体显示为Type II型激酶抑制剂。动物体内实验显示，每天口服给药一次，化合物30 50mg/kg及10mg/kg组连续给药21天，对人肺癌EBC-1裸小鼠皮下移植瘤体积增长抑制率GI分别为106.2%和73.7%。极具潜力发展成为具有自主知识产权的分子靶向性抗肿瘤候选药物。