一个功能未知乳源肽AOPDM1用于肥胖防治的应用基础研究

The AOPDM1, identified by peptidomics techniquesis, is an endogenous peptide derived from breast milk without any function report. The proliferation and differentiation of human preadipocyte treated with AOPDM1 is restricted. The weight and body fat is reduced post intraperitoneal injection of ob/ob mice with AOPDM1. These work exhibit the potential therapeutic effect of AOPDM1 on obesity.Pull down assay reveals that AOPDM1 may interact with CDK4. As CDK4 is closely related to the proliferation and differentiation of preadipocyte, it suggests that AOPDM1 may exert function through mediating CDK4. To assess the possibility of AOPDM1 in obesity therapy, this study aims to evaluate the consistent effect of AOPDM1 on preadipocyte isolated from different species, as well as on different animal models of obesity. By employing physical methods and rescue approach, we attempt to deeply illustrate the mechanism of AOPDM1 action. It is expected to provide new insights into the prevention and treatment of obesity.

AOPDM1是我们借助多肽组学发现的，一个功能未知的母乳内源性多肽。前期发现，AOPDM1具有抑制人前体脂肪细胞增殖和分化的功能，在体实验揭示AOPDM1可显著减缓ob/ob小鼠的体重增长，提示AOPDM1具有潜在的肥胖治疗价值；Pull down实验提示，CDK4为AOPDM1的可能结合靶标，有报道CDK4可影响脂肪细胞的增殖与分化，提示AOPDM1可能通过调控CDK4发挥生物学功能。研究拟评估AOPDM1在不同种属来源的前体脂肪细胞和不同肥胖动物模型中的功能一致性，论证其作为肥胖防治手段的可能性；借助物理学方法和挽救实验策略，深入阐述CDK4介导AOPDM1发挥功能的分子机制。研究可为肥胖防治提供新手段。

肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤等重大疾病的高风险因素，近年来发病率持续升高，严重威胁人类健康。目前，肥胖的干预手段十分有限，且存在副作用大等较多局限性，积极开发安全有效的治疗方法已十分迫切。临床与基础研究表明，母乳含有多种代谢调控分子，且能有效预防远期相关代谢疾病的发生。借助多肽组学分析，我们在母乳中发现了一条内源性多肽AOPDM1具有良好的理化性质和潜在的生物学活性。体外实验表明，AOPDM1可抑制脂肪细胞的过度分化，降低脂肪细胞内的脂质水平，且不影响细胞增殖和凋亡；应用高脂诱导的肥胖小鼠模型和ob/ob肥胖小鼠模型，发现AOPDM1可减缓小鼠体重增加，降低体脂水平，改善葡萄糖代谢以及减轻肥胖引起的炎症表型。进一步通过转录组学分析及挽救实验对AOPDM1的作用机制进行了探索，发现MAPK/ERK信号通路参与介导AOPDM1抗肥胖生物学功能的分子机制。综上，本研究系统阐明了AOPDM1在体外与体内的功能，并对机制进行了初步的探索，不仅丰富了母乳喂养调控代谢、预防肥胖的理论基础，也为肥胖干预药物的研发提供新线索，后续针对AOPDM1进行修饰、优化提升其成药性能，可能为肥胖的防治提供新的手段，具有潜在的经济和社会价值。