膜微粒提高骨髓间充质干细胞治疗心肌梗死效果及其机制研究

Myocardial infarction caused by coronary heart disease has become the leading threat of human health. Pervious researches have proved that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can effectively improve cardiac function after myocardial infarction. But the ischemia environment in the infarction area can cause the apoptosis of the transplanted stem cells and deteriorate the treatment efficiency of cell transplantation. As a result, it’s crucial for us to look for a safe and efficient method to improve the ability of anti-apoptosis for mesechymal stem cells. The substance which named microparticles release in the blood after myocardial infarction can directly or indirectly involved in the regulation of cell biological activity through specific receptors, ligand binding or cell fusion, so as to achieve the effect of inhibitory target cell apoptosis, differentiation and so on. In this study we will use microparticles pretreat mesenchymal stem cells and improve its ability to anti-apoptosis, so as to achieve the purpose of the enhancement effect of bone marrow mesenchymal stem cell therapy for myocardial infarction. In addition, we will elucidate the molecular mechanisms of the result through the various kinds of biochemical detection, consequently provide a new research direction for clinical transplantation of stem cells to treat myocardial infarction and also provide new areas of biology research for microparticles.

冠心病导致的心肌梗死成为威胁人类健康的首要杀手，研究证明移植间充质干细胞能有效改善心肌梗死后的心功能，但是心梗部位的缺血缺氧环境导致移植的干细胞的凋亡而造成其治疗效率的下降。寻找一种高效、安全的提高间干细胞抗凋亡能力的方法已经迫在眉睫。心梗后机体释放的存在于血液循环中的膜微粒能够通过特异性受体-配体结合或细胞融合方式，直接或间接参与细胞生物活性的调节从而达到抑制靶细胞凋亡、分化等作用。在本研究中我们利用膜微粒的这一特性来处理骨髓间充质干细胞并提高其抗凋亡能力，达到提高BMSCs移植治疗心肌梗死的治疗效果，并在不同的角度对膜微粒提高干细胞抗凋亡能力的作用机制进行研究，阐明相关的分子机制和作用靶点，从而为临床干细胞移植治疗心梗提供新的研究方向，也为膜微粒生物学研究提供新的领域。

细胞膜微粒(Microparticles，MPs)是细胞在激活或凋亡过程中从细胞膜上释放的直径0.1至1.0μm大小的膜包裹的小囊泡，包含着原来细胞中所含的多种信号分子，miRNA等物质, 拥有广泛的生物学功能。在本研究中，我们通过建立动物心肌梗死模型，并提取血液中的MPs对BMSCs进行预处理，发现其能有效的抑制缺氧无血清诱导的BMSCs的凋亡，并且其抗凋亡的作用呈现浓度依赖的相关性，在2ug/ml状态浓度下，其抗凋亡效果达到最佳。在其抗凋亡的相关的机制研究中，我们发现MPs主要通过激动AKT信号通路来提高BMSCs的抗凋亡能力。为了进一步明确MPs的有效生物学成分，对MPs的miRNA成分进行基因测序，发现在心肌梗死后MPs中的miRNA-208a, miRNA-133a显著的升高，而这两个miRNA在细胞介导细胞凋亡、增殖等功能中发挥重要的作用，另外我们通过将MPs预处理的BMSCs移植于心梗的边缘区，由于其抗凋亡能力的改善，从而使BMSCs不管在移植后早期（24小时）还是远期（4周）的存活率都显著的提高，并且能更有效的提高心梗后的心功能和改善心脏结构的重塑。. 因此MPs是提高BMSCs抗凋亡能力而改善移植治疗效率的理想因子。随着本课题对MPs抑制BMSCs凋亡的作用机制的明确，以及MPs有效生物学成分的进一步阐明，我们期望使之成为提高BMSCs移植治疗心肌梗死的治疗效果的新策略。