实体瘤中巨噬细胞与B淋巴细胞功能性相互作用机制的研究

巨噬细胞（Mφ）与B淋巴细胞均是肿瘤组织中的重要组分；近年的研究表明：它们同时具有抗肿瘤和促肿瘤双重功能，但其调控和决定因素尚不完全清楚。我们已发现：实体瘤组织中的Mφ可根据其所在的特定区域而呈现出独特的表型。我们新近发现：肝癌等实体瘤中B细胞主要富集于癌旁间质区域，其密度与该区域中Mφ密度，与肿瘤侵袭边缘组织的微血管密度均呈正相关。以此为基础，本课题拟结合临床样本分析和实验模型，来系统的研究Mφ和B细胞功能性相互作用及其相关反应网络调控肿瘤进展的机制；在临床样本中验证相关细胞表型/信号分子与肿瘤血管/淋巴管生成、临床分期和预后的相关性；并利用癌前病变以及部分配对的"癌前-癌组织"临床样本，来分析Mφ和B细胞相关调控网络与肿瘤发生/退化的关系。所得的结果将不仅有助于我们更好的理解肿瘤免疫逃逸的机制，更可为研制以Mφ和B细胞为靶标的肿瘤分子分期标准和新型防治手段提供理论基础。

单核/巨噬细胞（Mφ）与 B 淋巴细胞均是肿瘤组织中的重要组分；近年的究表明：它们同时具有抗肿瘤和促肿瘤双重功能，但其调控网络和决定因素尚不完全清楚。本项目研究发现：人肝癌组织中活化的单核/巨噬细胞以及B淋巴细胞主要分布于肿瘤侵袭边缘的癌旁间质区域，两类细胞的浸润水平与肿瘤的疾病进展均呈负相关。进一步研究表明，PD-1high B淋巴细胞作为肿瘤浸润B淋巴细胞的重要亚群，其数量的增多与肿瘤患者术后的早期复发密切相关。在PD-1信号刺激下，这群细胞获得产生IL-10的调节性功能，继而抑制效应T细胞的抗肿瘤活性。更重要的是，我们证实肝癌中活化的单核/巨噬细胞所表达的PD-L1是导致PD-1high B淋巴细胞获得产生IL-10的关键因素。此外，我们还深入探索肝癌中单核/巨噬细胞和B淋巴细胞相关的反应网络，发现：（1）除了影响PD-1high B淋巴细胞的功能，PD-L1+单核/巨噬细胞还能显著改变促炎性T细胞TH22的亚群极化，最终诱导TH22/TH17亚群来促进肿瘤生长和血管生成；（2）活化的单核/巨噬细胞也能表达CD48来诱导NK细胞失能，最终凋亡而无法抗肿瘤；（3）与癌旁间质不同，肝癌癌巢中B淋巴细胞的浸润显著减少，而单核/巨噬细胞却呈现出抑制表型，它们通过表达IDO来诱导抗肿瘤效应T细胞功能缺陷。可见，实体瘤组织中单核/巨噬细胞和B淋巴细胞功能性相互作用的网络一方面导致抗肿瘤效应T细胞和NK细胞功能失调，同时还通过诱导促肿瘤的炎性T细胞亚群来加快肿瘤生长和血管生成。