ERK5/MAPK信号通路在肝纤维化中的作用及木犀草素抗肝纤维化作用机制的研究

抗肝纤维化治疗具有极其重要的临床意义，但迄今尚无化学药物被批准用于其治疗。本课题组前期采用报告基因法筛选抗肝纤维化药物以及近期研究木犀草素对CCl4和DMN致大鼠肝纤维化的作用，结果显示木犀草素具有显著抗肝纤维化的效应，具有一定开发应用的前景。而初步机制研究提示抑制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的作用和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作用可能是木犀草素抗肝纤维化的重要作用环节。ERK5是MAPK家族的新成员，少数研究显示ERK5/MAPK信号通路在肝纤维中发挥着重要作用，但仍需对其进一步研究。本项目通过研究ERK5/MAPK在肝细胞EMT和HSC中的作用，揭示其在肝纤维化中的作用，并进一步研究木犀草素抗肝纤维化的分子机制及作用靶点，为木犀草素和其他抗肝纤维化药物的开发研究提供新的研究靶点和思路。

木犀草素是一种天然四羟基黄酮化合物，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤等多种药理作用，对肝损伤有保护作用。ERK5是MAPK家族新成员，少数研究表明ERK5/MAPK信号通路在肝纤维化中发挥重要作用。本研究通过体外和体内实验观察了木犀草素及ERK5在抗肝纤维化中的作用，结果发现：（1）木犀草素能够抑制大鼠肝星状的细胞的活化、增殖、迁移和胶原合成，并能诱导其凋亡；（2）木犀草素能够抑制由TGF-β1诱导的大鼠肝细胞EMT发生；（3）ERK5在大鼠纤维化肝脏中磷酸化水平增加，且TGF-β1及PDGF-BB均能诱导大鼠肝星状细胞中ERK5磷酸化；（4）ERK5抑制剂BIX02189能抑制大鼠肝星状细胞的细胞的活化、增殖、迁移和胶原合成，同时能抑制肝细胞EMT的发生；（5）木犀草素能减轻CCl4和DMN诱导的大鼠肝纤维化，同时抑制纤维化肝脏中α-SMA的表达，胶原沉积，羟脯氨酸产生和肝纤维化相关基因的表达；（6）木犀草素能够体内外均能抑制ERK5信号通路。这些研究结果提示，ERK5信号通路参与了肝纤维化是发生发展，木犀草素能抑制CCl4和DMN导致的大鼠肝纤维化，机制与其能抑制肝星状细胞的作用，肝细胞EMT和ERK5信号通路相关。