术前疼痛易化术后认知功能障碍发生的中脑五羟色胺调控机制

Preoperative pain state may be an underestimated risk factor for Postoperative Cognitive Dysfunction (POCD). In this project, firstly we want to make sure the relationship between pre-operative pain and POCD, meanwhile to analysis the POCD condition connected with pre-operative medial prefrontal cortex (mPFC) state, with clinical trial. Then through the basic research, we are trying to build up the pain induced cognitive neural network homeostasis imbalance mechanism including Periaqueductal Gray (PAG)、Dorsal raphe nucleus (DR) and mPFC for pain facilitated POCD, and will predominantly focus on the serotonin (5-HT) function in this network, which means that periphery pain stimulation activates pain transmission related PAG, and the GABAergic interneurons in PAG may influence the 5-HT neurons in PAG close neighbour DR, after that the 5-HT projects from DR to mPFC could be decreased and the 5-HT modulation in mPFC will be weaken, all of which may result the “sub-healthy” condition of cognition related synaptic formation、transmitter release、receptor expression and synaptic plasticity in mPFC. So the painful “sub-healthy” cognitive state could lead to POCD accelerated by the operation related factors like sevoflurane. According to our research, we hope to improve our understanding of POCD mechanisms and pre-operative risk factors for POCD, to minimize the POCD induced impairment of the patients’ life.

术前疼痛可能是易化术后认知功能障碍(POCD)发生的一个被低估的危险因素。本课题中，我们通过临床研究首先明确术前疼痛与POCD发生的相关性，进一步分析手术前内侧前额叶皮层（mPFC）状态与POCD发生的联系；然后利用基础实验手段建立疼痛状态下以五羟色胺（5-HT）功能变化为主线，中脑导水管周围灰质（PAG）、中缝背核（DR）和mPFC参与其中的神经网络内稳态失衡机制，即：疼痛激活与痛觉调控密切相关的PAG区，PAG区GABA能神经元功能变化可能影响相邻DR区5-HT能神经元，进而导致DR区向mPFC区5-HT能神经投射减少，mPFC区5-HT调控功能减弱，诱发该区域认知功能相关的突触形成、递质释放、受体表达及突触可塑性处于“亚健康”状态，在手术过程中七氟烷可能的“加速”作用下，导致POCD发生。我们期望通过此研究，完善对POCD发生机制和术前危险因素的认识，竭力降低其对患者生命质量的危害。

术后认知功能障碍（POCD）自2018年11月以美国多位业内专家联合在6本专业期刊同时发文的形式推荐更名为”围术期神经认知障碍”（PND，后续均简称为PND），从疾病内涵、覆盖时间及评价指标等方面对这一围术期疾病进行了重新定义。从疾病名称上我们不难看出，新的命名更加关注整个围术期内认知功能改变的延续性，而我们早在2015年申请本基金时就较早的提出整体性考虑患者在术前、术后的认知功能相关改变及影响，具体来讲，本研究首先关注到术前存在疼痛状态的患者可能是术后发生PND的高危人群，术前疼痛可能通过影响中脑部位的五羟色胺（5-HT）合成及释放易化PND的发生。. 通过4年的研究我们首次证实：1、临床研究和动物实验数据均表明慢性疼痛状态在麻醉的催化加速下可以显著增加PND发生率，而急性疼痛或者单独麻醉对PND发生均没有影响；2、在中脑部位，与疼痛发生密切相关的中脑导水管周围灰质（PAG）和作为整个前脑5-HT主要合成来源地的中缝背核（Dorsal Raphe, DR）之间存在直接的单向突触联系，且该联系局限在vlPAG亚核团对DR的单向投射；3、慢性疼痛状态可激活vlPAG神经元，通过其与DR的单向投射影响DR区5-HT能神经元的激活，而麻醉处理可加剧该影响，从而减少在前脑认知相关的内侧前额叶皮层（mPFC）的5-HT释放，引起认知功能异常；4、利用化学遗传人工调控vlPAG与DR之间的神经投射可直接引起认知功能的显著改变；5、提前镇痛可有效降低PND的发生率。这些研究结果表明，术前存在慢性疼痛可能在术中麻醉等因素催化下诱发术后PND发生，而中脑部位存在的vlPAG向DR的神经投射功能异常影响了DR向前脑认知相关区域的5-HT合成释放是介导上述过程的可能神经机制。. 本研究首次提出并证明术前慢性疼痛状态是术后PND发生的危险因素，有力地提醒临床医生在围术期更加关注术前患者状态，而且针对高危人群的提前干预是降低PND发生的重要途径。同时，本基金还首次在中脑发现了疼痛影响认知功能的新神经环路，为阐明该疾病发生过程，启示相关其它疾病的发生机制提供了有力的理论支撑。