Atm 介导的Smad1 磷酸化在DNA损伤应激反应及肿瘤发生中的作用

肿瘤致病机理复杂，其中DNA损伤是致癌的主要因素。DNA损伤激活的Atm-p53通路是最重要的抑癌通路。近期研究发现发育必需的BMP-Smad1通路具有显著的抑癌功能，但其作用机制尚不清楚。我们对基因敲除小鼠的研究发现Atm-p53通过BMP-Smad1调节骨发育。初步研究结果显示DNA损伤也可激活BMP-Smad1，该激活需要Atm及其介导的Smad1 S239磷酸化并促进p53升高；晚期食管癌中表达S239位点突变的Smad1。我们拟进一步证实Smad1为Atm的底物；研究Atm介导的Smad1S239磷酸化激活BMP-Smad的机理；发现参与DNA损伤应激反应的BMP-Smad1靶基因；确定Smad1-p53蛋白之间及功能上的相互作用机制；研究S239磷酸化在细胞癌化、肿瘤生成中的作用。阐明BMP-Smad1通路抑制肿瘤发生的机制，扩展DNA损伤应激反应的通路，发现肿瘤药物的新靶点。

肿瘤致病机理复杂，其中 DNA 损伤是致癌的主要因素。DNA 损伤激活的 Atm-p53 通路是最重要的抑癌通路。近期研究发现发育必需的 BMP-Smad1 通路具有显著的抑癌功能， 但其作用机制尚不清楚。我们对基因敲除小鼠的研究发现 Atm-p53 通过 BMP-Smad1 调节骨发 育，我们最新的研究结果显示 DNA 损伤也可激活 BMP-Smad1，该激活需要 Atm 及其介导的 Smad1 S239 磷酸化。Smad1结合于p53，抑制了MDM2介导的泛素化，并促进 p53 升高；利用临床直肠癌组织样本。我们进一步研究了Smad1和p53的表达关系，发现Smad1在肿瘤中的的上调表达可能是p53缺失的负反馈调节。除了p53以外，我们研究发现DNA损伤应激反应中p57的表达升高，且依赖于Atm和BMP-Smad1信号通路。我们的深入研究发现p57Kip2是DNA损伤应激反应的效应分子。这些研究揭示了DNA损伤应激反应和抑癌的新机制，为肿瘤的治疗提供了新靶点。