出生前DEHP暴露对大鼠下丘脑能量平衡调控的影响及其机制研究

Exposure to DEHP, a well-known endocrine-disrupting chemical (EDC) could induce energy unbalance and obesity of human body and experimental animals, but the mechanism is still unclear. Study shows that the hypothalamus is the regulation central of energy balance, and early life exposure to some EDC can perturb its development and function later in life. Our previous study found that prenatal DEHP exposure interrupted the expression levels of appetide regulation and energy metabolism related genes in the ARC of hypothalamus, although the regulatory function and the mechanism was not clear yet. Based on this result, we make the hypothesis that prenatal exposure to DEHP may interfere with the hypothalamic regulation on energy balance and even lead to obesity. To verify this hypothesis, we will treat the dam rats with DEHP during the critical developmental period of fetus. The index of energy balance in offspring rats will be measured at newborn, puberty and adulthood. Peripheral blood sample will be collected to detect the hormone level related to appetide regulation and energy metabolism. The expression of neuroendocrine genes and protein related to energy balance in the ARC and its downstream area of hypothalamus will be quantified. The aim of this programme is to investigate the effects and the mechanism of prenatal DEHP exposure on energy balance in the hypothalamus of rats. The results will provide more information for neuroendocrine toxicity study on DEHP exposure during early life.

内分泌干扰物DEHP暴露可引起人体及动物模型能量稳态失衡甚至肥胖，但其机制尚不明确。下丘脑是维持能量稳态的内分泌调控中枢，胚胎发育关键期内分泌干扰物暴露可影响其发育及长期调控。项目组前期研究发现出生前DEHP暴露可干扰大鼠下丘脑ARC区食欲调节及能量代谢相关基因的表达，但其具体调控功能及机制尚不清楚。本研究以此为基础提出研究假设认为出生前DEHP暴露可干扰大鼠下丘脑能量平衡调控通路从而引起能量稳态失衡。本研究拟在胚胎发育关键期对孕鼠进行DEHP染毒，观察不同性别子代大鼠新生期、青春期及成年后的能量平衡指标，检测外周血食欲调节和能量代谢相关激素的水平，结合下丘脑ARC区及其下游能量平衡调控通路相关神经内分泌基因及蛋白的表达情况，探讨出生前DEHP暴露对不同发育阶段不同性别大鼠下丘脑能量平衡调控功能的影响及其机制以验证研究假设，为胚胎发育关键期DEHP暴露的神经内分泌干扰作用提供新的科学线索。

近年来，内分泌干扰物对机体神经系统及代谢调控的干扰作用受到国内外的广泛关注。DEHP是邻苯二甲酸酯类化合物中使用量最大的一种内分泌干扰物，有研究表明出生前DEHP暴露和个体青春期或成年期肥胖的发生有关，但起作用机制尚不明确。本研究在SD大鼠孕14-19天分别给与玉米油（溶剂对照）、2 mg/kg、10 mg/kg及50 mg/kg DEHP灌胃染毒，通过对子代青春期及成年后体重、摄食量、血清甲状腺激素、瘦素等生长发育相关指标的检测，探讨出生前DEHP暴露对大鼠生长发育的影响；通过对下丘脑能量平衡调控中心弓状核（ARC）的能量代谢相关功能基因及蛋白表达水平的分析，探讨出生前DEHP暴露对大鼠能量代谢过程干扰作用的潜在机制。本研究结果发现，出生前DEHP暴露可通过干扰大鼠下丘脑弓状核能量平衡调控功能相关的多种基因/蛋白表达水平（包括摄食相关基因、脂代谢相关基因、糖代谢相关基因、能量平衡调节相关基因等）影响下丘脑能量调控系统的发育及功能，引起大鼠甲状腺结构和功能的改变并干扰甲状腺激素的合成过程，同时干扰血清瘦素水平和摄食量，进而影响青春期和成年大鼠的体重变化。出生前DEHP暴露对大鼠下丘脑弓状核能量平衡调控发育及功能的影响在青春期即有体现，并表现出性别差异性，而这种影响可持续至成年后。此外，研究结果还提示大脑发育关键时期暴露于DEHP对大鼠下丘脑弓状核发育和功能的某些影响可能具有低剂量效应。综上所述，本研究结果可为今后全面揭示邻苯二甲酸酯类及其他内分泌干扰物的能量代谢调控干扰作用提供新的理论依据和科学线索。