CCR2拮抗剂与PD-1抗体联合治疗对于去势抵抗前列腺癌免疫环境影响的机制研究

Prostate cancer is one of the most fatal cancers in men. Part of patients, who receive androgen deprivation therapy, eventually develop to Castration-resistant prostate cancer (CRPC). Our previous study found that prostate cancer has a higher tumor mutation load and more neoantigens at the single-cell level, which suggesting that patients with prostate cancer can benefit from immune therapy. Many studies about the immune environment of prostate cancer found that myeloid inhibitory cell (MDSCs) are a heterogeneous population of activated immune cells that are expanded in CRPC, including cancer, and that have potent immunosuppressing activity through CCL2-CCR2 and PD-1/PD-L1 signaling pathways. In order to deep study the role of MDSCs in CRPC, the mouse model of CRPC was used as the object to explore the interaction between MDSCs and prostate cancer cells by using CCR2 antagonist and PD-1 antibody. The fruits of the research will make a deeper exploration about the effect of CCR2 antagonist and PD-1 antibody on the immune environment of CRPC and the clinical value of serological markers in the monitoring of prostate cancer treatment, thereby, helping lay the foundation of seeking more efficient targets for clinical intervention, treatment of prostate cancer.

前列腺癌是男性最常见的致死性癌症之一，部分晚期或者进展期患者会接受内分泌治疗并最终发展成为去势抵抗前列腺癌。我们前期研究发现前列腺癌在单细胞水平具有更高的肿瘤突变负荷和新生抗原数，提示前列腺癌患者可以从靶向免疫环境治疗中获益。随着对前列腺癌免疫环境的深入研究，发现髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）主要通过趋化因子CCL2-CCR2和PD-1/PD-L1两个信号通路对淋巴细胞产生免疫抑制效应。为了进一步研究MDSCs在去势抵抗前列腺癌发生和预后中的作用，本项目拟以去势抵抗前列腺癌小鼠模型为研究对象，通过CCR2拮抗剂和PD-1抗体单独/联合使用研究MDSCs与前列腺癌细胞之间的相互作用，探索：1）CCR2拮抗剂和PD-1抗体对于去势抵抗前列腺癌免疫环境的影响；2）探讨相关血清学标志物在前列腺癌治疗监测和疗效预测中的临床应用价值。

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是全球老年男性中最常见的癌症之一。近10年来我国PCa的发病率有迅速上升的趋势。PD-1免疫疗法(Immunotherapy)目前已经逐步成为很多抗肿瘤治疗的首选方案。虽然PD-1免疫疗法抗肿瘤作用的机制已被广泛研究，然而其对PCa免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIM）的潜在影响及其背后可能的机制仍不清楚。同时，髓系来源免疫抑制细胞可能导致TIM处于抑制状态。本研究利用转录组学探讨PD-1联合CCR2拮抗剂对前列腺癌TIM的影响以及背后可能的机制，发现通过PD-1+CCR2可以显著提高PCa中炎症相关的免疫细胞含量，改善了髓系来源的免疫细胞对于T细胞的免疫抑制作用。.为了进一步明确前列腺中细胞的组成，还进行了单细胞测序研究分析前列腺中不同区位的细胞类型以及免疫微环境特征。通过单细胞转录组结果发现，在移行区（TZ）中Club/Hillock上皮细胞具有显著更高的NOTCH信号活性，表达更高水平的神经干性相关基因，但雄激素相关基因表达更低。在老年人外周带（PZ）中管腔细胞中观察到显著的异质性，发现了一种新的TFF3+管腔亚型，其MYC和E2F通路活性升高。TZ中的上皮细胞比PZ具有更高水平的干细胞和炎症相关活性，但雄激素相关通路活性更低。在免疫微环境中，我们发现随着NK和Treg细胞的更多浸润，TZ中的免疫环境更加无序。TZ中的CD8+ T细胞和巨噬细胞表现出炎症激活和抑制表型。在基质中，TZ含有较多的成纤维细胞，TZ中的成纤维细胞在免疫和增殖方面表现出更强的转录活性。配体-受体相互作用分析表明，成纤维细胞可以为TZ中的Club/Hillock细胞表达更多NOTCH信号，并平衡前列腺免疫环境。