PIK3CA突变在膀胱癌化疗抵抗中的作用及机理研究

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，手术+化疗复发率高，化疗抵抗是主要原因。我们发现：纤维连接蛋白（FN）与膀胱癌化疗抵抗有紧密联系；FN结合细胞表面受体后激活PI3K/Akt信号途径，引发下游信号激活，进而增强癌细胞抗药性。但尚无法解释：PI3K抑制剂LY294002虽能增强化疗效果，却不能完全阻断Akt活化，抑瘤效果有限。.最新研究发现，编码PI3K催化亚基p110α的PIK3CA基因在膀胱癌中有较高突变率，可能导致PI3K/Akt异常活化，其中，TORC2与Akt存在相互激活的正反馈机制。以上发现或能解释前述问题。本研究拟在细胞和动物水平，采用基因转染、小RNA干扰、靶点阻滞剂技术，并结合细胞、分子生物学方法，较系统阐明PIK3CA突变在膀胱癌化疗抵抗中的作用及调控机制。本研究将完善膀胱癌化疗抵抗信号网络，找到更准确的治疗靶点，为研发有广阔临床应用前景的药物打下基础。

本研究按计划书进行，并根据研究中的实际情况进行调整，在多种肿瘤细胞系中进行了进一步的深入和拓展。本研究首先明确了PIK3CA基因突变在肿瘤化疗抵抗中的作用及其调控机制，明确了TORC2复合体在PIK3CA基因突变型膀胱癌化疗抵抗信号网络中的调控作用，探讨阻断TORC2形成对膀胱癌化疗抵抗性及肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。LY294002虽能阻断正常情况下的PI3-K激活，但可能无法完全阻断PIK3CA基因突变导致的p110α催化亚基异常活化，进而无法完全阻断Akt激活；如果能进一步阻断RICTOR的表达，则可能更彻底地抑制Akt的激活，提高肿瘤治疗效果。本研究在上述研究的基础上，发现了肿瘤治疗的一个新的靶点：IQGAP1的CCdomain，并且通过表达能与该domain结合的小肽后，显著提高肿瘤治疗效果，目前已申请国家发明专利，有巨大的临床应用前景。