多组学联合研究口腔鳞状细胞癌发病机制及分子标记物联合检验潜能

Oral squamous cell carcinoma has a high incidence and recurrence rate with unknown pathogenesis, limited treatment, and poor prognosis, which could hardly be diagnosed in early stage. Comprehensive understanding of the etiology and related biomarkers of OSCC is the key to solve its clinical problem. Based on analysis of current publications and our previous findings, this project aims to find OSCC related loci and genes through multi-omics study of the same patient’s whole genome, whole transcriptome, and whole DNA methylation of his/her tumor, and adjacent tissue using next-generation sequencing technology. Then we will study the joint test potential of these biomarkers using tissue, saliva, and peripheral blood in the population case-control study and validate in prospective study to increase the diagnosis performance by using combination of multiple biomarkers. We will also conduct variety of molecular experiments to study the function of candidate loci and genes, and the underlying mechanism of biological process. From the perspective of gene network regulation, our study utilize next-generation sequencing technology in multi-omics to explore the optimal combination of biomarkers from genetic, epigenetic, transcription and regulation for different stage of OSCC, also study its biological function, so that provide solid rationale basis and experimental evidence for early diagnosis, targeted therapy and accurate prognostic evaluation.

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）发病率高，发病机制不清，早期诊断困难，治疗手段有限，转移复发率高，预后极差。寻找OSCC相关分子标志物和对其发病机制的研究是解决OSCC临床诊疗问题的关键。基于文献分析及前期基础，本项目拟对同个体的OSCC癌组织和癌旁组织的全基因组、全转录组及表观遗传组的多组学二代测序数据进行联合分析研究，寻找差异位点和基因，同时在群体中对差异位点或基因进行OSCC癌组织与唾液及外周血多组学相关性研究及病例对照研究，探讨用这些分子标记物进行联合检验提高诊断水平的潜能；并用多种分子生物学技术验证差异位点或基因的功能，探究发病机制。本项目从基因调控网络视角，利用多组学手段，从遗传、表观、转录及调控层面为不同病程阶段寻找最优的分子标志物，并探究其生物学功能，为OSCC的早期诊断，靶向治疗、精准预后判断提供理论基础和实验依据。

口腔鳞状细胞癌的发病率高，发病机制不清，早期诊断困难，治疗手段有限，转移复发率高，预后极差。随着社会的发展，对肿瘤的预防越来越重视，而口腔鳞状细胞癌的发病率仍在增加且发病年龄趋于年轻化。在口腔鳞状细胞癌中，研究者已经进行了众多单组学的研究，发现许多肿瘤基因的异常表达，但关键致病基因仍不明。随着高通量测序技术的发展，口腔鳞状细胞癌发生和发展生物学标志物的多组学研究已成为研究热点，获得完整的表达谱数据、全基因组数据和全基因组甲基化数据得以实现。转录组测序可以获得大量差异表达的基因和调节代谢途径，但单一组学很难揭示整个分子机制的变化过程，当差异基因数量太多时，很难识别关键信号通路，因此结果往往难以验证。而进一步联合全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）数据和全基因组甲基化测序(whole-genome bisulfite sequencing, WGBS) 数据可以揭示基因突变和甲基化调控对表达的影响，能够更全面揭示疾病发生发展的关键标志物。.本项目对口腔鳞状细胞癌组织和癌旁组织的转录组数据进行了研究，结合WGS和WGBS对表达谱数据进行联合分析，寻找口腔鳞状细胞癌发生和发展的关键的调控途径和关键的调控基因。通过全基因组突变位点分析和全基因差异甲基化分析，确定关键基因，突变位点，差异甲基化间隔及其调节网络图，并明确识别了关键突变位点和关键甲基化间隔和关键基因参与调节口腔鳞状细胞癌的发生和发展。.本研究中，我们在口腔鳞状细胞癌肿瘤组织和癌旁组织的编码区或起始区寻找共同的突变位点和共有的差异甲基化区域。发现SDR9C7、MAPK8IP2、HAND2、SEPP1、GALT2五个mRNA转录本与共享甲基化启动子显著相关；LINC00885与共有甲基化启动子显著相关。为进一步的功能验证及转化应用打下良好基础。