铂、钌类金属抗癌药物与血浆蛋白相互作用对蛋白功能和性质的影响及机理研究

Metal based anticancer drugs play a great role in the clinical therapy and chemotherapy of cancer. So the side effects of platinum and ruthenium metal anticancer drugs should be highly concerned. According to the characteristics of cancer therapy and chemotherapy cycle length and metal anticancer drug toxic side-effects etc, the studies on the effects of the binding interactions of platinum and ruthenium metal based anticancer drugs with plasma proteins on the fibrillation, non-enzymatic glycation inhibition activity, esterase-like activity, binding drug ability, thermal denaturation and non thermal denaturation of proteins can contribute to the understanding of the transporting, distribution, toxicity, and metabolic process of platinum and ruthenium metal based anticancer drugs in vivo.The studies on the binding interaction mechanism of platinum and ruthenium metal based drugs with plasma proteins, establishment of the relationship between the binding interactions of platinum and ruthenium metal based anticancer drugs with plasma proteins and the effects of the binding interactions on plasma protein function, explanation about the binding sites of the platinum and ruthenium metal based anticancer drugs on plasma proteins, and reflection on the biological differences of different types of anticancer drugs from the molecular level can clarify some severe toxic side-effects of platinum and ruthenium metal anticancer drugs in the clinical therapy and chemotherapy of cancer. The studies on the chemical and biological mechanism of the platinum and ruthenium metal based anticancer drugs can provide some valuable information for researchers pursuing new metal-based anticancer agents.

金属抗癌药物在癌症临床治疗及化疗中发挥巨大作用的同时，其毒副作用等生物学效应也理应受到广泛关注。针对癌症治疗及化疗周期长和金属抗癌药物毒副作用明显等特点，本课题从铂、钌类金属抗癌药物与血浆蛋白的相互作用能否影响蛋白的结构及性质角度出发，探究铂、钌类金属抗癌药物影响血浆蛋白的功能及性质的机理，建立铂、钌类金属抗癌药物与血浆蛋白结合和影响血浆蛋白功能的关系，从分子水平上获得有关铂、钌类金属抗癌药物的生物效应及毒副作用的差异，有助于揭示铂、钌类金属抗癌药物在癌症治疗和化疗过程中对正常机体组织功能损伤的机理，有助于较全面的理解铂、钌类金属抗癌药物在体内转运、毒理及代谢过程情况。铂、钌类金属抗癌药物的生物化学过程机制的阐明为从事金属抗肿瘤药物开发研究的科技人员提供有益的参考信息。

在抗癌药物中，金属药物已经展现出巨大的药用价值和抗癌潜力，有关其毒副作用等生物学效应也收到受到广泛关注。本课题选用顺铂、卡铂、奥沙利铂、米铂、吡铂铂类及芳基钌类金属抗癌药物作为研究对象，从铂、钌类金属抗癌药物与血浆蛋白的相互作用能否影响蛋白的结构及性质角度出发，探究铂、钌类金属抗癌药物影响血浆蛋白的功能及性质的机理。实验结果表明，顺铂、卡铂、奥沙利铂、米铂、吡铂及芳基钌类金属抗癌药物对血浆蛋白二级结构的影响产生影响，蛋白质的酯酶活性受到影响；利用荧光光谱探讨了铂、钌类金属抗癌药物与血浆蛋白的结合机理，计算了铂、钌类药物与血浆蛋白之间的结合位点数和结合常数以及它们之间的作用力类型，探讨小分子配体进行的位点竞争实验以及结合位点数和结合常数；通过CD热变性实验探讨血清蛋白在结合铂、钌类抗癌药物后，加热引起血浆蛋白螺旋结构的变化过程，与血浆蛋白相互作用后蛋白的肽链重排，构象发生变化，打乱了血浆蛋白的稳定结构。此外，通过分子模拟技术推测米铂，吡铂等铂、钌类类金属抗癌药物在血浆蛋白上和结合位置。通过荧光光谱分析法研究法相，在高浓度的盐酸胍作用下，血浆蛋白的分子结构完全展开导致金属钌配合物与其结合能力增强，但是结合位点数没有发生明显变化。为了进一步研究金属配合物中金属离子对血浆蛋白结构和功能的影响，选用铂、金、钌及铽等金属离子为研究对象，系统研究了四种贵金属离子及其配合物与蛋白质相互作用的热力学性质，计算相应的物理化学参数（结合常数、结合位点数、结合力大小及类型等），分析这些贵金属离子引起蛋白质微结构变化的机理。另外利用紫外、荧光等实验技术研究铂类药物对蛋白质结合荧光探针(ANS)、蛋白质变性、蛋白质糖基化以及位点竞争等过程的影响情况。本课题的研究有助于揭示铂、钌类金属抗癌药物在癌症治疗和化疗过程中对正常机体组织功能损伤的机理，有助于较全面的理解铂、钌类金属抗癌药物在体内转运、毒理及代谢过程情况。