靶向过氧化物氧化还原酶1（PRDX1）的选择性抑制剂发现与抗肿瘤活性研究

Peroxiredoxin-1 (PRDX1) is a recently discovered new target for anti-tumor drugs, and was validated for the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) and other tumors. However, the potency, selectivity, and druggability of existing PRDX1 inhibitors are not satisfactory, and it is difficult for them to enter clinical trials. This project aims at the discovery and optimization of novel selective PRDX1 inhibitors, using the newly developed tools for covalent docking and compound structural optimization. Moreover, this project will try to solve the complex crystal structures of PRDX1 inhibitors. On this basis, this project will obtain derivative compounds with improved potency and selectivity, via cooperation with medicinal chemists. Then this project will systematically assess the efficacy of these novel PRDX1 inhibitors on the PDX mice model of APL, via cooperation with pharmacologists. Finally, this project will provide new lead compounds of candidate drugs, for the clinical treatment of APL, and also provide high-quality PRDX1 chemical probes, for related mechanism studies. This project expects to obtain 1~2 lead compounds with excellent druggability, publish 2~3 SCI papers, and submit 1~2 patents.

过氧化物氧化还原酶1（PRDX1）是近年来发现的新型抗肿瘤药物靶标，已被确认为急性早幼粒细胞白血病（APL）等恶性肿瘤的有效靶标。然而现有的PRDX1抑制剂，活性、选择性、成药性都不够高，难以进入到临床试验阶段。本项目拟运用申请人自主开发的共价对接程序，及化合物结构改造程序，开展新型选择性PRDX1抑制剂的发现与优化研究，并解析新型PRDX1抑制剂的复合物晶体结构。在此基础上，本项目将通过与药物化学团队合作，获得活性与选择性更好的衍生物，并通过与药理学团队合作，开展新型PRDX1抑制剂在APL白血病PDX小鼠模型上的药效学评价研究。本项目的顺利开展和实现，一方面将为PRDX1相关的机制研究，提供化学探针质量的工具化合物，另一方面也将为APL白血病的临床治疗，提供有望成为候选药物的先导化合物。预计本项目将获得高成药性先导化合物1~2个，发表SCI论文2~3篇，申请专利1~2项。

PRDX1是过氧化氢氧化还原酶家族的成员之一，与多种疾病的发生发展有密切的联系，有望成为广谱抗肿瘤的药物新靶标。然而目前缺乏高活性、高选择性的PRDX1抑制剂，既限制了PRDX1参与肿瘤等疾病发生发展的机制研究，也难以为临床治疗提供候选药物的先导化合物。PRDX1抑制剂的研发，主要面临着两方面的困难。一方面，PRDX1酶活体系复杂，检测通量低，难以开展高通量的实验筛选。另一方面，PRDX1蛋白结晶困难，目前没有复合物晶体结构的报道，限制了抑制剂的结构优化及进一步开发。.本项目综合运用药物设计新工具开发，与生物化学、结构生物学等实验技术手段相结合的策略，来开展靶向PRDX1的高活性抑制剂发现研究。一方面采用自主开发的共价对接工具开展虚拟筛选，另一方面自主开发了用于天然产物靶标发现的新工具，最终发现天然产物雷公藤红素是天然的强效PRDX1抑制剂。通过运用分子动力学模拟来优化晶体衍射分辨率，本项目成功解析了雷公藤红素与PRDX1蛋白的复合物晶体结构。在此基础上，通过设计并合成衍生物，获得了高活性、高选择性的新型PRDX1抑制剂19-048，并开展了细胞及动物水平的在靶效应评价及安全性评价。.本项目成功解析的复合物晶体结构，既是PRDX1蛋白与抑制剂的第一个复合物晶体结构，又是雷公藤红素与靶标蛋白的第一个复合物晶体结构。本项目获得的高活性、高选择性PRDX1抑制剂19-048，能够以2mg/kg的剂量，显著抑制结直肠癌肿瘤的生长，并且未见明显的体内毒性。.本项目研究成果的科学意义，可以从两个角度来评价。从PRDX1抑制剂的发现及评价角度来说，本项目一方面为PRDX1相关的机制研究提供了工具化合物，另一方面为PRDX1相关肿瘤的临床治疗，提供了有望进一步开发的候选药物先导化合物。从雷公藤红素的靶标发现及确证角度来说，本项目一方面发现并确证了雷公藤红素抗结直肠癌的分子靶标是PRDX1，另一方面证明了其体内安全性，是可以通过靶标发现及结构优化而显著改善的。