新型EGFR-TK抑制剂异黄酮氮杂类似物及其urea衍生物的设计、合成和活性研究

表皮生长因子（EGFR）介导的信号转导途径参与肿瘤的形成、增殖、凋亡抑制、血管生成和转移等过程。酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase,TK）是细胞信号转导通路的关键蛋白。EGFR-TK是当今抗肿瘤药物研发的热门靶点。申请人前期研究发现：异黄酮染料木素类化合物通过作用于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制肿瘤细胞增殖。本课题拟在前期工作基础上，设计、合成新型异黄酮的氮杂类似物及其尿素骨架（urea）衍生物，通过体外抗癌细胞增殖活性筛选、EGFR-TK抑制活性研究和促进肿瘤细胞凋亡分析等一系列药理活性实验，研究化合物通过EGFR通路对肿瘤细胞的抑制效果。同时，辅以计算机模拟计算，对取代基的电子效应及空间效应进行优选。通过构效关系研究，优化新型EGFR-TK抑制剂的结构。最后，通过动物体内抗肿瘤活性实验和毒理学实验，探索以异黄酮的氮杂类似物及其尿素骨架urea衍生物作为抗肿瘤药物研究的可行性。

发现选择性作用于特定靶点，同时具备高效、低毒性质的新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。而EGFR介导的信号转导途径参与了肿瘤的形成、增殖、凋亡抑制、血管生成和转移等许多过程，并发挥重要作用。因此成为抗肿瘤药物研发中最令人关注的靶点之一。本课题以异黄酮和姜黄素等天然活性物质为先导化合物，设计并合成新型EGFR抑制剂，通过体外抗癌细胞增殖活性筛选、EGFR-TK抑制活性研究和促进肿瘤细胞凋亡分析等一系列药理活性实验，研究化合物通过EGFR通路对肿瘤细胞的抑制效果。同时，辅以计算机模拟计算，对取代基的电子效应及空间效应进行优选，寻找新型抗肿瘤先导药物。至今为止，本项目共合成了异黄酮喹唑啉胺衍生物、环己酮衍生物、喹唑啉胺与罗丹宁复合物等五个系列共130多个新型EGFR抑制剂，并通过一系列药理活性筛选实验和计算机药物对接模型，研究了本课题所设计新型EGFR抑制剂的构效关系、构毒关系规律，发现新的活性基团，寻找活性更高的先导药物；然后应用分子生物学和药代动力学研究EGFR抑制剂的作用机制和生物利用度，明确了进一步深入研究并发现活性更高的新型EGFR抑制剂的方向，发表相关SCI论文6篇，还有2篇在准备发表。本课题还筛选出了两个高活性、低毒性的新型喹唑啉胺和罗丹宁接枝衍生物EGFR抑制剂作为先导抗肿瘤药物，这两个新型EGFR抑制剂已经申请了国家发明专利并拟申请江苏省科技支撑社会发展计划进行产学研开发。此外，本项目的研究也得到相关国际领域的一定认可，分别在2012和2014年收到国际药学相关综述杂志的邀请，发表EGFR抑制剂作为抗肿瘤药物研发的SCI综述两篇，项目主持人也作为特约审稿人参与了多篇EGFR抑制剂相关论文的审稿工作。总之，本项目已经建立了一套新型EGFR-TK小分子抑制剂作为抗肿瘤先导药物应用的研发体系，目标是开发具有自主产权小分子靶向抗肿瘤药物，为我国生物医药产业的发展提供坚实的理论和应用基础。