基于机器学习和网络分析的天然产物抗炎活性-靶标预测研究

Natural products (NPs) are valuable source for developing the urgently needed novel anti-inflammatory agents based on new mechanism and disease-specific targets. However, the discovery of NPs and the exploration of their bioactivity is largely by chance, bringing challenges to the R&D of anti-inflammatory NPs. Computational bioactivity prediction strategy has been applied to the early phase of the drug development of anti-cancer, anti-malaria etc. For the research of anti-inflammatory NPs, however, it is still in lack of database and computational prediction methods. This project, based on the InflamNat database and previous chemical information study, is aimed to develop a computational prediction protocol of “data-activity-target”. Firstly, an anti-inflammatory activity prediction model for NPs will be built using machine learning classifier and molecular similarity. Then, network-based methods will be used for the analysis of potential molecular targets for anti-inflammatory NPs. Moreover, with the in-house and commercial compound libraries, combining experiment evaluation, this prediction protocol will be applied to discover natural anti-inflammatory drug leads and natural modulators of RORγt. Altogether, this project will provide a new strategy and tool for anti-inflammatory NPs research, as well as inspire the development of other bioactivity molecules.

研发针对新型抗炎机理和疾病特异性靶标的抗炎药物是目前的迫切需求。天然产物是抗炎先导分子的重要来源，但由于其结构发现的偶然性和活性探索的随机性，给抗炎天然产物研究带来了很大挑战。计算机辅助的活性预评估方法能够提高活性分子发现的效率，已应用于抗癌、抗疟等药物研发的早期阶段，但针对抗炎天然产物研究，还缺乏相应的数据库和活性预测方法。本项目基于天然产物抗炎活性数据库InflamNat和前期化学信息学研究结果，综合运用机器学习分类器和分子相似性打分，建立针对天然产物的抗炎活性判别模型，并采用基于网络的方法分析抗炎天然产物的潜在分子靶标，形成一套“数据-活性-靶标”的预评估方法。我们将搭建在线服务平台，并结合实体化合物库和生物实验评价，将该方法应用在天然抗炎活性分子和RORγt调节剂的发现中。本项目的开展将为抗炎天然产物研究提供新的思路和工具，也为其它领域的活性分子发现提供范例。

天然产物是抗炎活性分子的重要来源，但其研究面临着先导化合物发现效率低、作用机制和靶标不明确等挑战。本项目基于机器学习方法，发展了首个针对抗炎天然产物的“数据-活性-靶标”预测评估系统。在构建抗炎天然产物数据库的基础上，采用新发展的深度学习分子表示方法multi-tokenization transformer model (MTT)以及多层感知器（multilayer perceptron，MLP），建立了天然产物抗炎活性分类模型。此外，针对抗炎天然产物数据集化合物构建了化合物-靶标关联网络，运用MTT-MLP模型构建了靶标预测模型。数据库和预测方法集成在抗炎天然产物研究的综合在线平台InflamNat（http://www.inflamnat.com）。我们也在该预测方法的辅助下，发现了一系列新型天然抗炎活性化合物。本项目相关工作发表SCI论文8篇，获得专利授权1项，申请专利1项。该系列工作为药物化学、药理学、化学/生物信息学等学科的研究者和药物开发者提供了重要支持，有助于提高基于天然产物的抗炎药物研发效率。