生物活性分子导向的直接脱氢环化反应研究

现代化学合成方法研究中，如何实现高效、节能、环保、绿色化可持续发展，已成为有机化学研究的首要目标。申请人的课题组在生物活性分子导向的简洁、高效合成方法学研究领域进行了一些初步的研究和探索，初步发展了芳烃与炔经过C-H键活化的直接脱氢环化DDA（Direct Dehydronative Anulation）反应，氧气作为氧化剂的使用以及水作为该类反应的副产物使得该方法学更加经济和环境友好。然而，对于该反应的机理、适应范围及其在有机合成中的应用都有待更深入地研究。本项目的主要内容和目标就是以申请人发展的DDA反应为基础，研究反应机理，进一步拓展该反应的底物范围和在合成中的应用。研究其它杂芳烃等化合物与炔的DDA反应，实现各种芳基化化合物与烯的DDA反应，发展高选择性、经济、高效的合成方法学。并将这些方法应用到一些活性分子类似物的合成中，以发现新的抗肿瘤、抗病毒先导药物，并进行构效关系研究。

有机化合物仍然是当前合成药物最重要的来源，另一方面，在现代合成方法研究中，如何实现合成的简洁、高效、节能、以及多样性合成，已成为有机合成以及药物合成的重要首要目标。本项目在前期初步发展的简单原料经过C-H 键活化与炔的直接脱氢环化DDA（Direct Dehydronative Anulation）反应的基础上，深入进行了机理研究，并继续利用此概念，进一步又发展了新的脱氢环化反应，为噁唑啉、吡咯、萘酰胺和异喹啉衍生物的构建提供了简洁高效的方法学，并进一步探索了新的氧化和氮化反应，实现了高选择性的C-H和C-C键活化，为含有氧和氮的化合物、药物活性分子或复杂分子的合成提供简洁、高效途径。使用绿色、来源简单的氧气或DMSO为氧源，为酰胺、醇、醛、酮、噁唑等含氧化合物的合成提供了新方法，并为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法。在氮化反应方面，创新性地使用简单的叠氮或DMF为氮源，通过简单碳氢化合物的C-H和C-C键断裂将氮原子引入简单分子中，实现了腈、酰胺、四氮唑等含氮化合物合成新方法。发展了氯唑沙宗、奥卡西平、乙水杨胺、氯胺酮、以及农药氯普芬等药物分子及中间体的高效制备新途径。部分成果被评为Angew. Chem. "Hot Paper"，并引起广泛关注。其中氮化反应领域的研究工作已经被邀请在Acc. Chem. Res.(2014, 47, 1137-1145)上发表了阶段性总结文章，为直接向分子中引入一个或多个氮原子提供了新思路、新策略。4年来，申请人以责任作者共在JACS (7篇)，Angew. Chem. (12篇)，Acc. Chem. Res. (1篇)等国际刊物上发表研究论文78篇，获批发明专利5项，研究成果多次被Angew Chem， Synfact,和Nature China等评述。申请人受邀于2013年在国际著名的Gordon Conference（戈登会议）做大会报告。鉴于这些研究工作，申请人也分别获得包括国家杰出青年科学基金（2013），中组部首批青年拔尖人才（2012），Roche Chinese Young Investigator Award （2014），中国均相催化青年奖（2013），Thieme Journal Award (2013)等多项奖励，2015年入选英皇家化学会会士。