HCV抑制肝细胞胰岛素信号通路（IRS-1/PI3K/AKT)的作用及机制研究

胰岛素抵抗（IR）是慢性丙型肝炎患者常见的并发症，可能导致干扰素(IFN)应答降低，并加速肝硬化和肝细胞癌的发生，但目前对其发生的分子机制及丙肝病毒（HCV）与胰岛素信号通路相互作用的研究鲜有报道。我们在前期开展了HCV RNA转染细胞的基因差异表达谱分析研究，结果发现：HCV 调控胰岛素信号通路中包括IRS-1等多个关键分子的转录表达，并与HCV的毒力和复制水平有关。基于此，本课题拟在HCV转染/培养细胞模型中，通过开展以下研究：HCV抑制IRS-1的表达对胰岛素（PI3K/AKT）信号通路的调控作用，对HCV复制和细胞生物活性的影响；IRS-1/PI3K/AKT信号通路的抑制，对IFN应答通路的作用，胰岛素增敏剂对IFN抗HCV治疗的影响。旨在阐明HCV感染引发IR的分子机制及其意义，期望为慢性丙型肝炎合并IR患者的治疗、肝硬化等不良预后的早期干预，提供新思路和理论依据。

胰岛素抵抗（IR）是慢性丙型肝炎患者常见的并发症，可能导致干扰素(IFN)应答降低，并加速肝硬化和肝细胞癌的发生，但目前对其发生的分子机制及其作用的研究鲜有报道。本课题首先建立了HCV RNA转染/感染细胞体系，筛选了稳定分泌高感染性HCV的细胞株；在此基础上，分析了HCV RNA转染细胞的基因差异表达谱，探讨了HCV引起IR发生的分子机制；初步研究了HCV抑制胰岛素信号通路对细胞生物活性的影响、对IFN应答通路的作用，并尝试应用胰岛素增敏剂抑制HCV的复制和表达。结果发现：1.HCV调控胰岛素信号通路中多个关键分子的表达，包括下调IRS-1分子的转录和表达，并在307和612位点丝氨酸发生异常磷酸化，同时上调了PTEN和PI3Kp85的转录和表达；2. HCV对胰岛素信号通路的抑制，抑制了细胞的增殖、促进了细胞凋亡；3. HCV对胰岛素信号通路的抑制，抑制了IFN的应答，胰岛素增敏剂二甲双胍能够抑制HCV的复制表达。本研究为阐明HCV感染引发IR的分子机制提供了重要的依据，为慢性丙型肝炎合并IR患者的治疗、肝硬化等不良预后的早期干预，提供新思路和理论依据。