99mTc引导并增强仿生纳米颗粒对乳腺癌胸壁转移或复发的热消融及其机制研究

Currently, the treatment of breast cancer with chest wall metastasis or recurrence is still challenge. Image-guided photothermal therapy in the near-infrared II region (NIR-II) can exert effective anti-tumor effect and induce little damage to the normal organs. However, it is still difficult to improve the tumor targeting ability of thermal agents to the tumor in chest wall and enhance the therapeutic efficiency of photothermal therapy. In our previous studies, we found that copper sulfide nanoparticles with excellent biocompatibility and photothermal conversion efficiency in NIR-II showed enhanced cellular uptake under X-ray exposure. Therefore, we hypothesize to in situ grow copper sulfide on the breast cancer cell membrane for obtaining nanoprobe with homologous targeting ability and 99mTc labeling ability. Moreover, considering the γ-ray produced by 99mTc, the effect of 99mTc on the endocytosis of copper sulfide and its mechanism will be explored. These biomimetic nanoparticles labeled with 99mTc can be used for Single-Photon Emission Computed Tomography （SPECT） imaging-guided and 99mTc-enhanced photothermal therapy of breast cancer in chest wall. This project provides a reference scheme for the clinical treatment of metastatic or recurrent breast cancer in chest wall.

目前针对乳腺癌的胸壁转移或术后胸壁复发的治疗仍然是一大挑战，而成像引导的近红外二区光热治疗对肿瘤的杀伤强且对周围器官损伤小。因而，如何提高光热试剂对乳腺癌胸壁转移或复发部位的靶向性和光热治疗的疗效具有一定的研究价值。申请人前期研究发现硫化铜纳米颗粒具有良好的生物相容性和近红外二区的光热转换能力，且在X射线照射下可促进细胞对其的摄取。基于此，本项目设想以乳腺癌细胞膜为模板原位生长硫化铜纳米颗粒（M-CuS-PEG）来获取对肿瘤的同源靶向和99mTc标记的能力。利用99mTc衰变产生140keV的γ射线，进一步研究和探索该射线是否可以促进细胞对硫化铜的摄取，进而增强其后续的光热治疗疗效并阐明其作用机制。因此，99mTc标记的M-CuS-PEG可实现对乳腺癌胸壁转移或复发部位的核医学成像和诊断性核素增强的光热治疗，为临床上乳腺癌胸壁转移或复发的治疗提供了一个切实可行的参考方案。

近红外二区光介导的光热治疗具有安全性高和疗效确定等优势，在浅表肿瘤的治疗中有很好的临床开发前景。但是光热治疗需要精准的影像学技术进行引导，且光热治疗的疗效需要进一步的提升。本项目开展了基于细胞膜生长的硫化铜纳米颗粒（M-CuS-PEG）的乳腺癌双模态成像引导并增强的光热治疗的研究。M-CuS-PEG同时保留了硫化铜纳米颗粒的近红外二区光热转换能力和肿瘤细胞膜对同源肿瘤的靶向能力。M-CuS-PEG在标记上诊断性放射性核素99mTc后，可实现对乳腺癌的单光子发射计算机断层扫描/光声（SPECT/PA）的双模态显像，进而勾勒出肿瘤组织的位置和指导近红外光的局部精准照射。更为重要的是，99mTc的标记可以通过改变细胞的细胞周期来促进肿瘤细胞摄取组织间隙的M-CuS-PEG，而细胞内M-CuS-PEG的含量与光热治疗的疗效正相关。基于此，99mTc的标记不仅可通过SPECT成像指导光热治疗的实施，而且可提升后续对肿瘤的光热治疗疗效。本项目将肿瘤诊断和肿瘤治疗两个过程有机结合起来，为实施诊疗一体化提供了一个思路和策略，所构建的膜生长硫化铜纳米颗粒展现出多项优良的性能，具有一定的临床推广潜力。此外，在开展本课题的同时，我们也开展了基于其他生物材料的核医学成像、肿瘤放射治疗和正常组织辐射防护等相关工作的研究，并对电离辐射优化纳米药物疗效和以细胞膜为基础的纳米颗粒在肿瘤治疗中的运用这两方面工作进行了综述。在本项目的执行期间，项目负责人以第一或通讯作者在Advanced Healthcare Materials, ACS Nano, Biomaterials, Nano Research等期刊已发表学术论文9篇，其中一区论文4篇，二区论文3篇。本项目资助的另有4篇论文正在投稿或审稿阶段。