Rab7酶和TBC1d5调节Retromer运输的机制研究

Retromer is a conserved coat protein complex (CPC) that controls the retrograde transport of a wide range of endosomal cargoes to TGN or plasma membrane. In contrast to the best-studied CPCs (Clathrin/Adaptor protein, COPI, and COPII) that form cage-like structures, retromer primarily associates with tubular structures. Retromer-dependent transport has been linked with multiple human diseases including neurological disorders, infection, and immunodeficiency; however, molecular mechanisms regulating the function of retromer are very poorly understood. Using integrated approaches including mammalian cell biology, biochemistry, and structural biology, we will characterize the role and functional mechanism of Rab7 and TBC1d5 in retromer-dependent transport. Our study will identify the similarity and difference between retromer and classical CPCs in controlling their assembly and turnover, and help the development of novel diagnosis and treatment of related diseases.

囊泡运输参与细胞多项重要的生命活动,对于生命体的活动必不可少。经典的运输小泡都是球状的，新型的衣被蛋白复合体retromer却形成管状的运输小泡。Retromer调节从内涵体到高尔基网或细胞膜的运输，和人类的许多重大疾病(如神经退行性疾病、感染与免疫缺陷等）的发生发展密切相关。鉴于GTP酶在囊泡运输的关键作用，我们将综合利用细胞生物学，生物化学，结构生物学等手段研究Rab7酶与TBC1d5在Retromer囊泡形成中的功能，结构及分子机制。我们的研究将揭示Retromer与经典囊泡复合物的相同点与不同点，对相关疾病的诊断和治疗作出贡献。

细胞内蛋白质及代谢物的稳态调控对于细胞各方面的功能都至关重要。细胞通过内吞作用将细胞外物质转运入细胞内，然后在内体上进一步分选。Retromer复合体在真核生物中高度保守，在调控内体分选中发挥着核心作用。我们发现了Rab7的激活蛋白TBC1d5和Retromer直接结合，对于retromer货物运输至关重要，并阐述了TBC1d5调节Retromer货物运输的机理 （Nature Communications， 2016）. 在研究TBC1D5调节内体分选机制的同时，我们系统地研究了病原菌如何干扰内体分选，解析了嗜肺军团菌效应蛋白RidL和衣原体效应蛋白IncE干扰内体分选的分子机制（STTT， 2017； PNAS， 2018）。值得一提的是，RidL通过和TBC1d5竞争与Retromer的结合，进而抑制Retromer的运输（PNAS，2018）。我们还应邀在领域了知名期刊Traffic上发表了综述（Traffic，2018）.这一系列成果，深化了我们对内体分选的功能和调节机制的认识，揭示了病原菌通过和宿主争夺细胞转运控制权的来帮助其生存与增殖的新机制。