LncRNA PVT1作为ceRNA参与miR-26b调控CTGF在白血病血管新生中的作用和机制研究

Leukemia is a kind of malignant tumor that seriously endangers human health, and angiogenesis is an important reason for rapid recurrence and low survival rate.Angiogenesis regulation factor CTGF is closely related to angiogenesis, metastasis and prognosis of tumor, but the specific regulatory mechanism of CTGF expression is not clear. Our previous study found that lncRNA PVT1 with high expression in leukemia could promote the proliferation, migration and angiogenesis of HUVEC, and miR-26b was directly combined with PVT1 and CTGF. Therefore, we put forward hypothesis: lncRNA PVT1 as sponge directly combined with miR-26b, down-regulated miR-26b enrichment, up-regulated expression of target gene CTGF, and promoted the angiogenesis of leukemia. This topic proposed in leukemia cells and mice models with gene transfection and RNAi technology research abnormal expression of PVT1 and the relationship between angiogenesis of leukemia, then through the RNA binding protein immunoprecipitation, luciferase assay, as well as binding assay in vitro, to clear the relations between PVT1, miR-26b, and CTGF. This project will clarify the role of PVT1/miR-26b/CTGF axis in the angiogenesis of leukemia and provide a new target for the treatment of leukemia.

白血病是严重危及人类健康的一类恶性肿瘤，血管新生是其快速复发和低生存率的重要原因。血管新生调节因子CTGF与肿瘤的血管生成、转移及预后密切相关，但CTGF表达的具体调控机制尚不明确。我们前期研究发现，在白血病中高表达的lncRNA PVT1能促进HUVEC的增殖、迁移和血管新生，miR-26b与PVT1和CTGF均有直接结合作用。因此我们提出假说：lncRNA PVT1作为sponge直接结合miR-26b，下调miR-26b丰度，上调靶基因CTGF表达，促进白血病的血管新生。本课题拟在白血病细胞及小鼠模型中采用基因转染和RNAi技术研究异常表达的PVT1与白血病血管新生的关系，然后通过免疫共沉淀、报告基因实验、体外结合实验等明确PVT1、miR-26b、CTGF之间的相互调控与结合关系。本项目将明确PVT1/miR-26b/CTGF轴在白血病血管新生中的作用，为白血病的治疗提供新的靶点。

白血病是一类造血干细胞克隆性恶性肿瘤，具有发病率高、长期存活率偏低、缺乏有效治疗方式等特点，严重危害人类健康。近年来大量研究证实由lncRNA、miRNA及mRNA组成的ceRNA调控网络在白血病的发生和发展过程中发挥重要的作用。申请人及其团队成员筛选出在在白血病中差异表达的lncRNAs和miRNAs，分别检测其在白血病临床样本和细胞系中的表达水平，并以‘lncRNA-miRNA-mRNA’组成的ceRNA网络调控为主线，探究了其在白血病中的生物学功能及其分子调控机制。研究结果表明，在急性白血病中高表达的lncRNA PVT1可以作为miR-29a/b/c的分子海绵而诱导WAVE1的表达，从而在体内和体外促进肿瘤细胞的增殖、周期、迁移和侵袭；由转录因子YY1激活的lncRNA SNHG15可以通过靶向抑制miR-26b而诱导CTGF表达，激活VEGF通路，从而促进急性白血病细胞的迁移、侵袭、黏附及内皮细胞的增殖和血管形成能力；RNA测序及生信分析筛选出lncRNA RP4-576H24.2，并证实其表达升高与疾病风险分层、无病生存和总生存率。上述研究发现进一步深入的阐述了lncRNA介导的ceRNA机制在白血病病理进程中的分子调节机制，同时也为白血病的临床诊断和治疗提供了潜在的生物标志物，同时也为开发特异性的分子靶向治疗药物提供了新的靶点和理论参考。