Syntaxin 1A-GAT1相互作用在卒中后神经功能重建中的意义

Stroke is a major cause of aquired disability, but no pharmacological therapy is available. Reducing GABA tonic inhibition promotes functional recovery from stroke, while GABA phasic inhibition enhancement improves motor function. GAT1 is responsible for GABA uptake and GAT1 knockout has been shown increased GABA tonic inhibition and reduced GABA phasic inhibition. It has been demonstrated that Syntaxin 1A interacts with GAT1 and decreases transport rates of GAT1. Thus we suppose that dissociating Syntaxin 1A-GAT1 interaction promotes stroke recovery via reducing GABA tonic inhibition and increasing GABA phasic inhibition. In this project, we will investigate the effects of delayed disrupting Syntaxin 1A-GAT1 interaction after stroke on motor function, spatial learning and memory, neural circuit plasticity and remodeling and the underlying mechanisms. So this project will reveal the role of Syntaxin 1A-GAT1 interaction in functional rebuilding after stroke and provide a novel target for neural repair.

卒中导致的后天致残迄今尚无有效的药物治疗。GABA张力（tonic）抑制负调控卒中后功能修复，而GABA相位（phasic）抑制的作用则相反。GAT1（GABA transporter 1）介导GABA再摄取，其功能缺失增强GABA tonic抑制，同时减弱GABA phasic抑制。Syntaxin 1A与GAT1相互作用导致GAT1功能下调。我们推测：如在卒中后阻断Syntaxin 1A与GAT1耦联，有望通过压制GABA tonic抑制，同时增强GABA phasic抑制的双重作用促进神经功能修复。本项目拟研究Syntaxin 1A-GAT1耦联在卒中恢复期的如下作用：（1）对运动功能、学习记忆能力的影响；（2）对神经可塑性和结构重构的影响；（3）作用的分子机制和信号通路。预期研究结果将阐明Syntaxin 1A-GAT1耦联在卒中神经功能重建中的意义，为卒中恢复期治疗提供新靶标。

卒中是成人因病致残的首要因素，但目前临床尚无有效促进卒中后功能修复的药物。实验动物丰富环境是一种公认的促进卒中后功能修复的范式，但该范式的复杂性制约了其向临床转化。我们应用小鼠运动皮层缺血模型，并结合膜片钳、光遗传、化学遗传和实验动物基因编辑技术，发现丰富环境在逆转缺血诱导的缺血周围区锥体神经元GABA tonic抑制电流增加的同时，增加了GABA phasic抑制电流，增强神经环路的兴奋性，进而促进卒中后功能修复。研究人员进一步探索发现，同步调控GABA tonic抑制电流和phasic抑制电流的GAT-1是丰富环境促进卒中后功能修复的关键分子底物。不仅因为丰富环境正向调控GAT-1的表达，膜稳定性和GABA再摄取功能。而且GAT-1在丰富环境介导的卒中后结构可塑性、缺血周围区树突棘输入功能增强、皮质脊髓束输出功能增强、健侧脊髓的轴突向损伤侧脊髓芽生增多以及运动功能改善等神经网络可塑性方面扮演了至关重要的角色。在缺血周围区过表达GAT-1，产生与丰富环境类似的促进卒中后功能修复的作用。因此，GAT-1是丰富环境促进卒中后功能修复的关键分子底物。进一步研究发现，阻断syntaxin 1A -GAT-1耦联上调GAT-1的GABA再摄取功能，促进卒中后功能恢复。因此，syntaxin 1A -GAT-1耦联是卒中损伤修复的潜在治疗靶标。