p53靶向调控LOX在肿瘤细胞辐射抗性中的作用及分子机制研究

Lysyl oxidase (LOX)，a copper-dependent amine oxidase, regulates various aspects of cancer progression, including migration, invasion and angiogenesis. Studies have found that LOX inhibitor mediates the hypoxia and irradiation-induced the DNA damage、cell death、cell cycle progression , but the role of LOX in the radioresistance of tumor cells is still unclear. Our prophase results identified that the induction of LOX in cancer cells by irradiation is dependent on p53; Inhibition of LOX induction sensitizes cancer cells to irradiation. According to these results, in this study the target is tumor cells with different p53 status, our team use method of cell and molecular biology, and to systematic clarity the molecular mechanisms of the LOX and p53 regulates radioresistance of tumor cells; LOX inhibitor cooperate with copper chelator, here we play paricular emphasis on the effects of LOX enzyme activity in radioresistance of tumor cells with different p53 status. The implementation of this project is helpful to understanding mechanism of radioresistance of tumor cells, this study will provide theoretical basis and new ideas to improve the radiotherapy effect for tumor patients.

LOX做为一种铜依赖性氨基氧化酶, 具有调节肿瘤的侵袭，转移，血管再生等与肿瘤的发生发展相关的各种现象。已有研究发现LOX的抑制剂影响乏氧条件下电离辐射引起人肺腺癌细胞的DNA损伤、细胞凋亡、细胞周期进程，但LOX调控肿瘤细胞辐射抗性的作用机制尚不清楚。我们的前期研究发现，电离辐射诱导LOX表达上调且具有p53依赖性；抑制LOX会提高p53野生型肿瘤细胞的辐射敏感性。本课题在此基础上，拟以不同p53表型的肿瘤细胞为研究对象，采用细胞及分子生物学方法，系统地阐明LOX与p53调控肿瘤细胞辐射抗性的分子机制；结合LOX抑制剂和铜螯合剂深入研究LOX的酶活力对不同p53表型的肿瘤细胞辐射抗性作用的影响。本项目的实施有利于深入对肿瘤细胞辐射抗性调控机制的认识，也为提高肿瘤患者的放疗疗效提供理论基础及新思路。

LOX做为一种铜依赖性氨基氧化酶, 具有调节肿瘤的侵袭，转移，血管再生等与肿瘤的发.生发展相关的各种现象。已有研究发现LOX的抑制剂影响乏氧条件下电离辐射引起人肺腺癌细胞的DNA损伤、细胞凋亡、细胞周期进程，但LOX调控肿瘤细胞辐射抗性的作用机制尚不清楚。本课题主要研究电离辐射对不同p53表型的各种肿瘤细胞LOX转录水平和蛋白水平的影响；探讨LOX表达对p53野生型和p53缺失型肿瘤细胞的生物学特性的影响，系统地阐明LOX与p53调控肿瘤细胞辐射抗性的分子机制；结合LOX抑制剂深入研究LOX的酶活力对p53野生型肿瘤细胞辐射抗性作用的影响。结果提示， LOX是一种p53依赖性的辐射诱导基因，LOX可能通过调控电离辐射引起的肿瘤细胞存活能力、细胞凋亡水平、DNA修复等细胞行为来影响各种p53型肿瘤细胞的辐射敏感性，进而调控肿瘤细胞恶性表型的发育和肿瘤进展；同时，LOX抑制剂（BAPN)通过抑制LOX表达及其酶活性增强p53野生型肿瘤细胞的辐射增敏作用。因此利用各种分子生物学研究手段，探索p53靶向调控LOX在肿瘤细胞辐射抗性中的作用机制，有望将LOX开发成为个体化疗法治疗肿瘤患者的药物靶标，为提高放疗疗效提出一种新的治疗思路。