秀丽线虫运动神经环路功能的全光学解析和计算模拟

To survive in different environments, animals must flexibly control their rhythmic motion and adapt their locomotory gaits. However, how neural circuit integrates external sensory feedback to drive animal movement remains poorly understood: the neuromuscular circuits have been mostly studied in immobilized, paralyzed or dissected preparations,where sensory feedback loops that modulate locomotion may no longer be functional. To overcome these obstacles, we propose to use C. elegans as a model system to investigate the neural circuit underlying motor control, to interrogate and model the whole motor circuit dynamics in a freely behaving animal. Previously, by utilizing tools in optogenetics and calcium imaging, we were able to measure, activate and inactivate C. elegans neuronal activities in vivo. In the next step, we will develop a fluorescence tracking microscope, when combined with optogenetic methods, will allow us to monitor and manipulate the activities of different neurons in the motor circuit of a freely moving worm. We will also develop microfluidic devices to perform defined spatiotemporal manipulation of sensory feedback. By combining novel experimental tools with mathematical modeling, we hope to deconstruct the motor circuit dynamics in C. elegans and to define the algorithms and mechanisms by which sensory feedback controls locomotion.

动物得以生存的必要条件之一是在不同外部环境和条件下灵活地调整运动节奏和方式。这需要运动神经系统整合感觉反馈信号来实现。然而我们对其中具体机理还知之甚少：这是因为对运动神经环路的理解主要基于对完全固定、麻醉或已解剖的动物体的研究，以至于破坏了各类感觉反馈对运动环路的调节。为克服此局限，本项目拟利用秀丽线虫模式系统，对运动神经环路的功能和动力学特性进行解析和模拟。在前期工作中，我们可以用钙成像和光遗传的手段对线虫神经元的生理活动进行测量、激活或抑制。在本项目的支持下，我们将进一步发展一套跟踪荧光显微镜技术，并整合光遗传手段，实现对自由移动线虫运动环路神经元的活动进行全光式的监测和操纵。通过微流器件，我们可以同时对感觉反馈做时间和空间上的控制。利用以上技术手段，并结合数学建模，我们希望解构秀丽线虫运动神经环路的动力学基础并深入阐明感觉反馈在运动控制中采用的算法和机制。

系统和计算神经生物学的一个中心目标是理解神经环路的集体活动是如何产生特定的感知运动行为的。在实验上，全面而深刻地解释感知运动行为的神经基础需要具备至少二个条件：(a) 研究自由行为的动物体。运动过程中的各类感觉反馈（如视觉和本体感受的反馈）可以让动物体持续地意识到自身的位置和运动状态，这对协调身体运动方式最佳运动状态起了关键性作用。(b) 能够系统地对整个神经环路的生理活动进行测量和操控。针对以上实验需求和技术难点，本项目成功研发并首次实现了对自由行为下小动物（幼年斑马鱼和秀丽线虫）高速全脑功能成像技术。通过结合自由行为下的钙动态成像、光遗传操控、计算模拟和分子遗传学手段，项目组集中研究了秀丽线虫的神经系统是如何控制运动行为的。虽然线虫的运动神经环路和更高等的动物相比在结构上有很大的不同，但我们发现了保守的运动控制的基本机制。这种保守性主要表现在重要的环路主题 以及对运动控制的算法描述上。不同物种当然可以采用不同的方式去实现这些算法。这一系列工作表明研究相对简单的神经系统将帮助我们深刻揭示运动控制背后的基本原理。