EGFR和TLR4信号通路交叉调控对头颈部鳞癌的效应与机制研究

EGFR和TLR4在头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）高表达与其恶性程度相关；临床使用EGFR抑制剂来治疗HNSCC，响应率低，影响其疗效。我们在前期研究中发现EGFR抑制剂（Gefitinib）在抑制HNSCC细胞株EGFR信号通路的同时，会促进TLR4的活化，而TLR4活化则能诱导EGFR表达上调，可能是EGFR抑制剂治疗肿瘤响应率低的原因。课题组推测EGFR和TLR4在HNSCC发生发展过程中可能存在交叉调控。本项目根据前期研究的结果，拟进一步探索TLR4和EGFR交叉调控的效应和机制，研究EGFR抑制剂治疗肿瘤效果与TLR4信号通路的关联；并在此基础上进一步研究雷帕霉素是否能通过抑制TLR4而增强EGFR抑制剂治疗HNSCC的效果，为雷帕霉素和EGFR抑制剂治疗HNSCC适应症筛选提供依据。

表皮生长因子（epithelia growth factor receptor, EGFR） 和TOLL样受体4（TOLL-like receptor 4，TLR4） 在头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的表达与其肿瘤发生发展程度相关；临床使用EGFR 抑制剂来治疗HNSCC，响应率低，影响其疗效。既往报道mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）在体内有治疗HNSCC的作用，但具体机制未知。根据上述背景，结合前期研究结果，课题组研究HNSCC中EGFR和TLR4信号通路的关系。经研究发现，在HNSCC中，EGFR和TLR4信号通路存在交叉调控的现象，而临床上使用EGFR抑制剂Gifitinib抑制EGFR信号通路的同时，TLR4通路被活化，并促进细胞因子如PGE2等促进肿瘤细胞存活，减弱了EGFR抑制剂的效果。其具体的机制可能存在于AKT, GSK和Src磷酸化的降低，导致β-catenin的降解增加。而β-catenin可以结合NF-κB的亚基p65，其降解的增加促进了p65的核转位，活化了NF-κB信号通路，导致肿瘤的发生发展。课题进一步发现，雷帕霉素可以抑制TLR4活化（LPS诱导下）所导致的NF-κB的活化，其可能的机制在于雷帕霉素结合了NF-κB的亚基p65。本课题认为在TLR4活化的状态下，雷帕霉素对TLR4活化引起的肿瘤细胞增殖、转移、侵袭以及肿瘤相关细胞因子的分泌均有抑制的作用，可以作为治疗TLR4高表达的HNSCC的候选药物，为个体化治疗HNSCC发现了一条新的可能途径。同时，本课题进一步在机制上为雷帕霉素和EGFR抑制剂联用治疗HNSCC找到了可能的分子靶点。