雌激素增强Urocortin心肌缺血保护但抑制Urocortin诱导心肌肥大的机制

雌激素具有强大的抗心肌缺血和抗心肌肥大作用，并且可以增强某些内源性心肌保护机制。UCN-CRHR2系统作为一种内源性心肌保护机制，一方面通过抗缺血损伤保护心肌细胞，另一方面可能通过诱导心肌细胞肥大对心脏造成远期损害。我们发现雌激素能维持大鼠心脏CRHR2表达，并且促进了UCN抗心肌细胞缺血损伤作用；然而并没有使UCN的促肥大作用加强，反而对UCN诱导的心肌细胞肥大有显著抑制作用，这提示雌激素可能是对CRHR2受体后的抗心肌缺血、诱导心肌肥大信号通路存在一定选择性影响，导致了对UCN功能产生双向调节：抗缺血作用的增强，促肥大作用的减弱。本项目主要针对其中的分子机制展开研究。通过对上述问题的阐明，有助于我们更好地理解雌激素对心脏的作用及其机制，为针对绝经期女性的心血管活性药物的研制和心血管疾病治疗策略的改进提供新思路。

心血管疾病是当今社会的主要杀手。研究已经证实雌激素具有心血管保护作用，然而具体机制尚未完全阐明。Urocortin (UCN)是近年发现的内源性心血管保护物质,不仅具有显著的抗心脏缺血再灌注损伤作用，而且还能诱导血管舒张。UCN的心血管作用通过与CRHR2结合实现。本项目主要针对雌激素是否对心血管系统UCN-CRHR2存在调节作用展开研究，进一步阐明雌激素的心血管保护机制。此外，H2S是近年来发现的气体信号分子，在心脏H2S由cystathionine-γ-lyase（CSE）催化生成，并具有心肌保护作用。本项目还探讨了雌激素是否对内源性H2S生成存在调节作用。.主要发现如下：.1、雌激素上调大鼠心肌CRHR2表达，并增强UCN抗缺血再灌注损伤作用；RNA干扰抑制内源性CRHR2表达，可以显著抑制雌激素抗缺血再灌注损伤作用，提示：调节CRHR2表达可能是雌激素保护心肌的一种重要机制。雌激素调节CRHR2表达的分子机制通过作用于雌激素受体α亚型实现，并且雌激素对CRHR2启动子的甲基化调节在其中发挥重要作用。.2、雌激素上调大鼠胸主动脉CRHR2表达，增强UCN对主动脉平滑肌的舒张作用。雌激素调节CRHR2表达的分子机制通过作用于雌激素受体β亚型实现。.3、雌激素上调大鼠心肌CSE表达，并促进心脏H2S生成。雌激素同时还抑制心脏炎症反应，使IL-6和TNF-α含量降低，H2S的生成量与IL-6和TNF-α含量呈负相关，提示雌激素可能通过促进心脏内源性H2S生成，实现抗炎作用。.我们还探讨了UCN的心血管作用机制：.1、UCN上调心肌细胞SGK1表达，并磷酸化激活SGK1。RNA干扰内源性SGK1表达，显著抑制UCN抗缺血再灌注损伤作用，提示：SGK1参与UCN的心肌保护作用。UCN结合CRHR2受体后，激活AC/cAMP/PKA通路促进SGK1表达，激活PI3K通路促进SGK1磷酸化。.2、UCN抑制苯肾上腺素（PE）诱导的平滑肌收缩。UCN结合CRHR2受体后，激活受体偶联的Gs蛋白，进而激活AC/cAMP/PKA信号通路，实现对平滑肌PLC-β/IP3信号通路抑制，使血管平滑肌舒张。.此外，我们在研究中还发现大鼠缺血再灌注损伤后，心脏的组织激肽释放酶（KLK）1表达显著降低，而KLK8的表达显著增加，提示KLK8可能在心脏中存在与KLK1不同的作用。