家畜全基因组分析中稀有变异上位效应检测方法与应用研究

The rapidly developed next-generation sequencing (NGS) technologies and declining cost of genome sequencing can be detected ten million genomic variants including both common and rare variants. Such situation poses new challenges to the statistical analysis methods and interpretation of results. However, popular methods in GWAS (Genome-wide association study) were originally designed to detect interaction for common variants and are difficult to apply to rare variants because of their high type I error rates and low power to detect interaction between rare variants. And livestock breeding rarely involved in researches on epistatic effects between rare variants and common variants. To extend a basic unit of interaction analysis from a pair of SNPs to the genomic windows, Bayesian multivariate linear regression (BMR) was used in this experiment. To further dimensional reduction of the datasets, we integrate biological information from different sources to determine the size of genomic windows. Furthermore, the window posterior probability of association (WPPA) are studied for controlling false positive ratio (FPR). This new paradigm of epistasis analysis has two great features. First, it uses all information in the genomic region to collectively test interaction between multiple SNPs. Second, it will largely reduce the number of tests and will alleviate multiple testing problems. Moreover, because of the abundant phenotypic data and lack of genome sequencing data in most China's livestock enterprises, we use the theory of single-step genomic BLUP (ssGBLUP) to design the "poor" GWAS method including detection of the rare variants epistasis.

下一代测序技术的出现和检测费用不断下降清除了稀有变异检测的技术障碍，可以检测出包括常见变异和稀有变异在内的数以千万的遗传变异，其中绝大部分的变异都是稀有变异。这种情况对统计分析方法和结果解释提出了新的挑战。当前最为流行的全基因组分析方法主要针对常见变异间上位效应的检测问题，家畜育种中较少涉及稀有变异间、稀有变异-常见变异上位效应的研究。本研究拟使用贝叶斯多元回归方法将上位效应检测单位由成对SNP扩展到基因组窗口间的检测，整合基因组信息进一步缩减数据集维度，并使用基因组窗口后验关联概率控制假阳性比例。这种新的研究策略无疑具有以下两个优良特性：1）这种方法将基因组窗口中所有SNP作为一个整体，可以利用该区域内的所有信息检测上位效应；2）该方法可以大幅度减少多重检测数量。其次，我国畜牧企业表型数据丰富，缺乏基因组测序数据，我们借鉴单步基因组预测原理，设计检测包括上位效应在内的“穷”GWAS方法。

高通量测序技术的进步，价格的不断下降使研究能够评估稀有变异对牲畜复杂性状的影响。通过模拟和基因组数据，本研究使用群体遗传模型来预测稀有变异选择的预期特征，并比较不同SNP年龄估计方法结果之间的异同。Wright-Fisher模型框架下，随着初始基因频率的增加，基因被固定的概率上升；与有效群体缩减Wright-Fisher模型相比，一般Wright-Fisher模型和有效群体扩增Wright-Fisher模型的基因固定概率更高，但初始基因频率较高时，三种模型无明显差异。稀有变异基因的遗传方式为共显性、完全显性时，稀有变异基因可以在群体中达到很高的频率或固定，其中完全显性时基因频率在群体中达到0.5以上的概率更高。稀有变异基因的遗传方式为共显性时，不同有效群体含量随选择系数变化的规律与理论预测基本相同。SNP年龄估计依据不同假设条件，往往有不同估计结果。.迄今为止，成千上万的单核苷酸多态性与疾病和其他复杂性状相关联。必须考虑SNPs之间的相互作用，即上位性。表达表型时在基因座之间寻找上位性相互作用是广泛应用的策略，可用于了解GWAS中复杂性状的遗传机理。目前，用于分析来自GWAS的数据的方法还不足以检测上位性或重复重要的相互作用。随着基因座数量的增加，与测试每个成对交互相关的多重测试负担很快变得几乎无法克服。对于其他类型的高维数据非常有效的统计和机器学习方法都很有效，并且可能对检测上位性有用，但可能需要进行调整才能正常运行。本研究采用基于BayesB模型的模拟研究方法，整合特定基因组区域的标记信息，结合中央基因组区域和侧翼基因组区域的信息，并将单一QTL检测方法扩展到SNP-SNP相互作用的检测效果。同时，我们使用基因组窗口后验概率和基因组窗口F值作为统计检测方法来相互确认。主要的研究内容包括加性效应，显性效应和上位性效应的全基因组检测方法。