WASP基因回复突变对湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征预后的影响及其细胞学基础

回复突变是湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）较为常见的自然遗传学现象，致病基因完全恢复至正常或相对正常对WAS病情发展和免疫功能的影响尚未阐明。本研究拟主要采用流式细胞术及分子生物学方法，对已确诊或即将确诊的WAS基因回复突变患儿外周血、骨髓免疫表型及功能进行分析，对已死亡患儿各种组织标本进行免疫组化分析，阐明回复突变发生的细胞发育水平、回复突变细胞组织分布及体内外生长优势与病人远期预后及免疫功能动态变化的关系。本研究以稀有临床资源为基础，揭示的人体免疫学运行机制有助于本病造血干细胞移植和基因治疗策略制定。

湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征是一种复杂且严重的X连锁隐性遗传性疾病。回复突变在该病中发生率较高。但回复突变对临床表型和重要免疫细胞数量及功能的影响尚不明确。本研究发现回复突变对临床表型的影响变异度较大，部分症状包括血小板减少症不能缓解。可能与回复突变发生在干细胞水平的晚期，回复突变细胞的数量和功能不足，分布不均衡，不能完全纠正患儿的所有临床症状有关。此外，在随访中我们发现回复突变的克隆比例有进行性增多趋势，提示回复突变的细胞在体内存在生长优势，可能与临床表现的改善有关。在对WAS的T细胞受体多样性研究中，我们采用流式细胞术和高通量测序的方法，在国内外首次发现WAS基因突变可选择性影响初始CD8+T细胞及记忆CD4+T细胞TCRVΒ库多样性的形成。在国内外首次发现DOCK8基因突变可选择性影响初始和记忆CD8+T细胞TCRVΒ库多样性形成。