脂肪细胞表达的apoO对脂肪细胞胆固醇代谢的影响及其机制探讨

动脉粥样硬化所致冠心病是危害人类健康的主要疾病，现已明确肥胖与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。脂肪细胞分泌功能异常是肥胖重要的病理生理变化，而细胞内胆固醇稳态失衡，则是引起脂肪细胞分泌功能异常的关键机制，因此，探讨脂肪细胞胆固醇的代谢机制具有重要意义。申请者前期研究发现：载脂蛋白O（apoO）在脂肪细胞高表达，采用小干扰RNA沉默apoO可致脂肪细胞胆固醇流出障碍，推测apoO可通过参与脂肪细胞内胆固醇转运而维持细胞内的胆固醇稳态。申请者将在前期研究基础上，以脂肪细胞为研究靶点，试图从多层面、多角度证实脂肪细胞表达的apoO参与细胞内游离胆固醇由脂滴膜至细胞膜的转运。本项目将开创apoO研究的新领域，并将揭示脂肪细胞胆固醇转运的具体机制，可为肥胖和动脉粥样硬化的防治开拓新的思路。

脂肪细胞脂质代谢异常及由此引发的分泌功能异常是肥胖重要的病理生理基础，在肥胖与动脉粥样硬化发病中起关键作用。载脂蛋白O (apolipoprotein O, apoO) 在脂肪细胞高表达，结合前期研究结果及apoO分子结构特性我们推测：apoO具备胆固醇结合能力，可能参与脂肪细胞内胆固醇转运而维持细胞内胆固醇稳态。本研究项目发现：apoO的C端结构域可参与胆固醇结合，但却不具有转移胆固醇的活性；将apoO有效沉默后进行全基因组微阵列分析显示，细胞内与胆固醇代谢相关基因变化不明显，而多种与甘油三酯代谢及炎症反应相关基因水平有显著改变；并且，脂肪细胞有效沉默apoO后，细胞内甘油三酯含量增高，TNF-α、IL-6、MCP-1等促炎细胞因子分泌增加，而胆固醇含量变化不明显。进一步机制研究发现，apoO可通过影响脂肪细胞脂解活性而减少甘油三酯蓄积；同时在刺激因素影响下，可由脂滴膜转移至细胞膜, 通过与小凹蛋白相互作用, 调节TLR4/NF-κB通路活性，从而抑制脂肪细胞炎症反应。上述研究表明， apoO可能不直接参与细胞内的胆固醇转运，而通过影响甘油三酯代谢和炎症反应间接参与胆固醇代谢。本研究为深入探讨apoO在脂肪细胞内的生理功能提供了重要依据，并为肥胖及其相关疾病的防治提供了新的思路。