GLP-1受体特异性正电子显像剂18F-FBEM-cys40-exenatide的研制及在胰岛素瘤显像中的应用研究

多肽具有亲和性高、快速清除，组织渗透迅速和低免疫原性等良好的生物学特性，是分子探针的理想靶向载体。胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide,GLP-1 )与其受体特异性结合后刺激胰岛素分泌，降低血糖。胰岛素瘤过度表达GLP-1受体，利用放射性标记的GLP-1肽可进行肿瘤靶向显像。艾塞那肽（Exenatide）为GLP-1受体激动剂，本项目拟对其结构修饰制得正电子显像剂18F-FBEM-Cys40-exenatide，并通过体外细胞实验和microPET显像探讨其用于胰岛素瘤显像的可行性和特异性。本项目若获成功，将有助于临床胰岛素瘤的鉴别诊断，有利于术前病灶的精确定位。此外，该探针在糖尿病患者胰岛β细胞活性评价等方面，具有极大的应用前景。

胰岛素瘤过度表达胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），利用放射性核素标记的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物可进行肿瘤靶向显像。艾塞那肽（Exenatide）为GLP-1R激动剂。本项目对其结构修饰，成功制得正电子显像剂18F-FBEM-Cys40-exenatide，体外细胞实验和microPET 显像表明该示踪剂与胰岛素瘤GLP-1R靶向结合，但模型鼠腹部本底显影较明显，可能影响图像的对比度和质量。为了提高示踪剂显像性能，本课题组将ExenatideN端39位丝氨酸（Ser）用半胱氨酸(Cys)取代，设计并合成了18F-FBEM-Cys39-exenatide，临床前研究显示GLP-1R阳性表达的INS-1胰岛素瘤对18F-FBEM-Cys39-exenatide特异性摄取，且腹部本底值显著低于同期Cys40-exenatide类似物，提示18F-FBEM-Cys39-exenatide可能较18F-FBEM-Cys40-exenatide获得效果更好的肿瘤显像图，有助于胰岛素瘤的诊断。在此基础上，进一步简化合成工艺，采用一步法便捷地对标记前体NOTA-MAL- Cys39-exenatide进行18F-Al标记，所得探针18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exenatide显像效果理想，便于临床推广应用。鉴于18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exenatide合成简便，显像性能良好。受此启发，本课题组设计了多种双功能螯合剂如NOTA等修饰的多肽，经18F-Al/68Ga标记后用于肿瘤受体显像，效果良好，这为肿瘤靶向探针的研发提供了新策略。研究期间申请1项中国发明专利，授权4项实用新型专利；发表6篇论文，其中4篇被SCI收录；向美国、欧洲核医学年会、中日韩核医学年会及中华核医学会议共投稿7篇，3篇为口头汇报，4篇为壁报展示；获中国实验动物学会科技三等奖1项；培养硕士研究生2名，即将答辩