白藜芦醇通过上调VEGF-B的表达减轻阿霉素引发的心肌损伤

Doxorubicin is an effective and frequently used chemotherapeutic agent for various malignancies.However,the myocardial damage caused by doxorubicin limits its clinic application, therefore how to alleviate the myocardial injury due to use of doxorubicin has vital clinical significance.Our preliminary research has demonstrated that natural plant extract resveratrol can resist doxorubicin induced myocardial injury , cardiac dysfunction and cardiocyte apoptosis. The effect of vascular endothelial growth factor-B(VEGF-B)on cardiovascular is controversial,and in the process of doxorubicin induced myocardial injury,the regulation of RSV on VEGF-B has not been reported yet.In this research project,we aim to explore whether the mechanism of resveratrol’s protective effect on myocardium is related to VEGF-B signal pathway and vetify the key role of VEGF-B in the resistance of cardiocyte apoptosis in vitro and in vivo .This project intends to identify that VEGF-B is a potential target to lessen myocardial injury induced by doxorubicin and establish theoretical basis for the combined application of resveratrol and doxorubicin in clinic.

广谱化疗药物阿霉素因易诱发心肌损伤而使其应用受到极大限制，因此减轻其对心脏的损害具有重要的临床意义。天然植物提取物白藜芦醇（Resveratrol，RSV）可减轻阿霉素诱发的心肌损伤，但其具体机制尚未阐明。血管内皮生长因子B（VEGF-B）在心血管中的作用尚存在较大争议，而在阿霉素引发的心肌损伤过程中RSV给药与VEGF-B间的关系也未见任何报道。我们前期的研究工作发现RSV可拮抗阿霉素引发的心脏功能障碍且抑制心肌细胞凋亡，同时可上调心肌细胞VEGF-B的表达。因此，我们认为RSV可能是通过调节VEGF-B及其下游信号通路来减轻阿霉素诱发的心肌损伤。为了证实这一假设，我们拟在细胞及整体动物水平利用RNA干扰技术等手段验证RSV是否通过上调VEGF-B抵抗阿霉素诱发的心肌损伤。本课题的立项将明确RSV拮抗阿霉素引发心肌损伤的分子机制，为白藜芦醇与阿霉素在临床上的联合使用奠定坚实的理论基础。

作为传统的治疗手段之一，化学治疗法目前仍在肿瘤的临床治疗中占据着重要地位。但是，化疗药物所引发的毒副作用极大地限制了其临床应用。其中，蒽环类化疗药物，如阿霉素（doxorubicin，DOX）诱导的心脏毒性是肿瘤治疗过程中常见的并发症之一，如何寻找到有效的治疗策略迫在眉睫。天然植物提取物白藜芦醇（resveratrol，RSV）在心血管保护等方面有着不俗表现，我们在本研究中发现，在整体动物和细胞水平，DOX 均显著下调了心肌细胞中血管内皮生长因子 B （vascular endothelial growth factor-B，VEGF-B）的表达；RSV 则有效减轻了 DOX 引发的大鼠心功能障碍和心肌细胞凋亡，并激活了 VEGF-B/Akt/GSK3β 信号通路；而在 VEGF-B 基因敲除小鼠及干扰 VEGF-B 表达的大鼠心肌细胞系中均发现 RSV 对 DOX 诱导心毒性的保护作用消失。因此上述实验结果提示 RSV 是通过上调心肌细胞中VEGF-B 的表达进而减轻 DOX 诱导的心毒性。该研究成果为进一步阐明 RSV 的心血管保护作用提供了新的理论依据，同时新靶点 VEGF-B 的揭示也可为相关疾病治疗提供新的思路。