巨噬细胞极化在痛风中的作用及干预策略研究

Resident macrophages are thought to initiate acute inflammation of gout, however, how macrophages participate in the resolution remains unclear. Based on the primary investigations of MSU induced inflammation of rat ankles, mouse peritoneal cavities and mouse paws, our study will focus on the impact of resident macrophages in the resolution phage and the role of recruit monocytes/macrophages in acute arthritis of gout. Our study will investigate target cells and mechanisms of Sirt1 in prevention of acute arthritis of gout and explore the pathway Sirt1/LKB1/AMPK in polarization of macrophages to provide new targets for prevention and treatment of acute gout attack.

目前认为原位巨噬细胞启动痛风性关节炎的急性炎症，而单核/巨噬细胞如何参与急性痛风炎症的缓解仍需进一步研究。本课题将在前期MSU刺激大鼠踝关节以及小鼠足掌、腹腔模型初探的基础上，结合文献报道，提出原位巨噬细胞不仅是启动急性痛风性关节炎的主要参与者，对炎症的缓解也有重要作用，并进一步探索外周血募集的单核/巨噬细胞在急性痛风性关节炎中的作用。同时本课题将对Sirt1发挥预防急性痛风性关节炎作用的靶细胞及机制做进一步阐述，提出Sirt1/LKB1/AMPK通路可能通过影响巨噬细胞极化发挥抑炎作用，为预防、治疗急性痛风性关节炎提供新的治疗靶点。

痛风为单钠尿酸盐晶体在关节及组织析出、累积所导致的一组疾病，包括关节、肾脏及耳廓等软组织均可受累。了解关节原位巨噬细胞和经外周招募的单核/巨噬细胞在炎症部位如何演变分化，以及在不同阶段的极化状态和相应作用，对我们全面了解痛风的发作及缓解机制，寻找能够进行干预的关键靶点十分重要。本课题组的前期研究已观察到Sirt1的活化可预防急性痛风，其靶细胞及作用机制仍需进一步探索。本研究拟在明确巨噬细胞在痛风急性发病过程中各阶段的极化状态及功能的基础上，探讨Sirt1是否可通过调控巨噬细胞的极化状态抑制炎症，及其发挥作用的下游通路，以期为阐明痛风急性炎症的发病机制和探寻新的治疗策略提供理论依据。.本课题重要研究内容和结果：.1.原位巨噬细胞不仅仅触发急性痛风性炎症，更是炎症反应进一步发展的主导细胞，同时，其很可能为炎症初期即出现的M2型巨噬细胞的来源，其对炎症的缓解也具有重要作用。.2.Sirt1通过抑制巨噬细胞向M1型极化发挥抑制急性痛风炎症的作用，且其作用依赖PI3K/Akt/STAT6通路的活化。.3.Shp2 作为调节急性痛风性炎症巨噬细胞极化的分子，在急性痛风可以通过调节线粒体代谢，向M2巨噬细胞极化发挥作用。.本课题结果重点阐明了巨噬细胞在痛风性关节炎的启动以及炎症转归中发挥重要作用，并进一步发现Sirt1通过对巨噬细胞功能的调节，并通过PI3K/Akt/STAT6通路来缓解痛风性关节炎，为今后痛风的防治研究提供新的视角。