基于膜计算理论的肺癌信号转导通路建模和仿真

肺癌是目前死亡率最高的癌症，通常由细胞分化、凋亡及增殖过程中细胞应对外界信号发生异常所致，而外界信号通过细胞信号转导通路对细胞行为起作用。随着大量实验数据的积累，系统地研究肺癌发生发展过程中信号转导机理成为可能，但是目前微分方程等系统生物学建模方法远不能满足信号转导系统建模和分析的需求。本项目拟用计算机和数学方法挖掘肺癌实验数据中与肺癌细胞分化、增殖及凋亡相关的信号转导通路信息；在膜计算系统框架下，结合复杂网络思想及系统动力学理论，建立反映肺癌发生发展过程中细胞分化、增殖及凋亡相关信号转导通路的具有动态演化特性的膜计算网络模型；开发基于膜计算模型和理论的仿真软件；在上述研究的基础上，对肺癌信号转导通路进行建模和仿真。本项目的研究不仅对于探索和理解肺癌发生发展机理具有重要的理论意义，还将为系统生物学建模和仿真提供新方法和工具。

肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而当前肺癌的诊断水平有限，70%-80%的患者确诊时已属于晚期，总治愈率不足10%。设计高效算法和建立可计算模型来理解肺癌发生发展机理，正逐渐成为癌症研究热点问题之一。在肺癌的基因调控网络和信号网络中，基因突变和甲基化的数量是以动态演化的行为积累，进而导致正常细胞功能的失控。因此从细胞不同层次的网络研究癌症的发生和发展的过程，是极为必要的。本项目通过整合肺癌高通量的实验数据，着眼于算法精确性、高效性和模型的动态性、非线性性等关键问题，结合膜计算理论、复杂网络和工程控制理论，构建了反映肺癌基因网络和信号网络拓扑结构和动力学性质的可计算模型。在此基础上进一步研究了一般癌症信号网络的中心度和可控性，并构建了癌症信号网络不同功能模块的耦合模型，分析了网络的动态演化性质。我们的研究成果主要在五方面：（1）基于膜计算理论的建模方法研究；（2）基于信息论方法，研究肺癌基因间的逻辑关系，构建基因逻辑网络，进而研究肺癌子型的分类；（3）基于复杂网络方法，研究了一般癌症信号网络的中心度和可控性；（4）基于动力系统理论，构建癌症信号转导网络中不同功能模块的耦合模型和定量分析；（5）基于肺癌的实验和文献数据，利用P-Lingua和MeCosim编程，进行了仿真和虚拟实验。本项目的研究不仅对于探索和理解肺癌发生发展机理具有重要的理论意义，同时也为设计治疗肺癌的新型靶向药物提供理论依据。